Potentiel thérapeutique des nouveaux inhibiteurs de la kinase 7 du cycle de la division cellulaire sur la pathogenèse liée à la TDP-43, comme la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Abstrait

Le TDP ‐ 43 a été identifié comme le composant principal des agrégats de protéines trouvés dans les neurones affectés chez les patients FTLD ‐ TDP et SLA. Le TDP-43 est hyperphosphorylé, ubiquitiné et clivé à l'extrémité C-terminale. Il a été rapporté que le CDC-7 phosphoryle le TDP-43. Il n'y a pas de traitements efficaces pour le FTLD-TDP ou la SLA et le besoin de recherche de nouvelles thérapies est donc pressant. Nous avons émis l'hypothèse que la modulation de l'activité des CDC-7 avec de petites molécules capables d'interférer avec la phosphorylation du TDP-43 pourrait être une bonne stratégie thérapeutique pour ces maladies. Ici, nous avons étudié les effets de nouveaux inhibiteurs de CDC-7 pénétrant dans le cerveau, à base de thiopurine, dans l'homéostasie du TDP-43 dans des lymphocytes immortalisés de patients FTLD-TDP, porteurs d'une mutation GRN de perte de fonction, ainsi que dans les cellules dérivé de patients SLA sporadiques. Nous avons constaté que les inhibiteurs sélectifs de CDC-7, ERP1.14a et ERP1.28a, sont capables de diminuer la phosphorylation améliorée de TDP-43 dans les cellules dérivées de patients FTLD-TDP et SLA et de prévenir l'accumulation cytosolique de TDP-43. De plus, le traitement des lymphoblastes FTLD-TDP avec des inhibiteurs de CDC-7 conduit à la récupération de la fonction nucléaire de la répression CDK6 induisant la TDP-43. Nous suggérons que les inhibiteurs des CDC-7, principalement les composés hétérocycliques présentés ici, peuvent être considérés comme des candidats-médicaments prometteurs pour le spectre ALS / FTD.

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Journal of Neurochemistry