La progranuline réduit les taux de TDP-43 insolubles, ralentit la dégénérescence axonale et prolonge la survie des souris TDP-43 mutantes

25-10-2018

Sander Beel, Sarah Herdewyn, Raheem Fazal, Mathias De Decker, Matthieu Moisse, Wim Robberecht, Ludo Van Den Bosch et Philip Van Damme

Résumé

Contexte: La protéine de liaison à l’ADN 43 (TDP-43) de TAR est la principale protéine de la maladie chez la plupart des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et chez environ 50% des patients atteints de démence frontotemporale (DFT). La pathologie de TDP-43 ne se limite pas aux patients porteurs de mutations faux-sens de TARDBP, le gène codant pour TDP-43, mais se rencontre également chez les patients SLA/DFT sans cause génétique connue ou chez les patients présentant diverses autres mutations du gène SLA/DFT. Les mutations dans la progranuline (GRN), qui entraînent une réduction d'environ 50% des niveaux de protéine de progranuline (PGRN), provoquent une DFT avec la pathologie TDP-43. La perte de PGRN mène à la pathologie de TDP-43 et le fait de savoir si l'expression de PGRN protège contre la neurodégénérescence induite par TDP-43 n'est pas encore clair.

Méthodes: Nous avons étudié l'effet du PGRN sur le phénotype neurodégénératif chez des souris TDP-43 (A315T).

Résultats: le PGRN a réduit les niveaux de TDP-43 insoluble et l’histologie de la moelle épinière a révélé un effet protecteur du PGRN sur la perte de fibres axonales de grande taille dans le cornet latéral, le pool de fibres le plus gravement touché dans ce modèle de souris.
La surexpression de PGRN a significativement ralenti la progression de la maladie, allongeant la survie médiane d’environ 130 jours. Une analyse du transcriptome n'a pas mis en évidence une voie unique affectée par le PGRN, mais plutôt un effet pléiotrope sur différentes voies.

Conclusion: nos résultats révèlent un rôle important du PGRN dans l'atténuation de la neurodégénérescence induite par le TDP-43 mutant.

Mots-clés: démence frontotemporale, sclérose latérale amyotrophique, TDP-43, progranuline

 

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Molecular Neurodegeneration


Progranulin reduces insoluble TDP-43 levels

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