Rapport des recherches 2017
21-02-2018
2017: étapes vers un traitement de la SLA
L’année dernière, comme toutes les autres années, environ 200 personnes ont eu le diagnostic de la SLA en Belgique. C’est un diagnostic dur, qui change radicalement la vie du patient et de ses proches. La dégénérescence de cellules nerveuses motrices entraîne une perte de force qui a comme conséquence une dépendance croissante de l’aide. Aussi les muscles responsables de la respiration, de la toux ou de la déglutition peuvent être affectés, ce qui réduit considérablement l’espérance de vie. Malheureusement il n’existe pas de traitement adéquat pour cette maladie. Le Riluzole est le seul médicament enregistré contre la SLA en Europe, mais il prolonge la vie seulement de quelques mois. Soutenir la fonction respiratoire peut également avoir un effet prolongeant la vie, mais n’influence pas le processus de la mort des cellules nerveuses motrices. Il y a donc un besoin urgent de meilleurs traitements.
La SLA, une maladie complexe!
La SLA est une maladie très complexe, dont nous savons trop peu ce qui rend le développement de nouveaux traitements très difficile. Grâce à une recherche soutenue, la connaissance des causes et des mécanismes pathologiques de la SLA a fort augmentée ces dernières années. Nous connaissons maintenant plusieurs facteurs héréditaires qui sont importants dans la SLA et qui se produisent dans certains réseaux biologiques qui sont perturbés dans la SLA. Aussi la protéine de coagulation principale dans les cellules nerveuses motrices de patients atteints de la SLA a été identifiée :TDP-43. IL n’est toutefois pas clair comment nous pouvons intervenir pour améliorer la santé de cellules nerveuses motrices et seulement de nouvelles recherches peuvent nous donner la clé du succès. Récemment nous avons fait un résumé de mécanismes de maladie possibles de la SLA pour la revue Nature Neuroscience Reviews (http://www.nature.com/nrn/posters/als/nrn_als_poster.pdf et il existe aussi une courte animation (http://www.nature.com/nrdp/animations/als-17).
Quel progrès a apporté 2017?
En 2017, plusieurs étapes importantes ont été franchies sur la voie vers une solution pour la SLA. Sur le plan scientifique fondamental, les processus qui précèdent la coagulation de la protéine TDP-43 et d’autres protéines pathogènes dans la SLA sont mieux caractérisés, mais le grand défi reste de trouver un bon moyen d’inverser ces processus. Des études avec des patients atteints de la SLA, ont montré qu’il existe de nombreuses formes différentes de SLA, parfois avec des causes très différentes, pour lesquelles on a besoin de traitements spécifiques. Pour 2 des formes héréditaires les plus communes de SLA on attend beaucoup des premières études avec une sorte de thérapie génique («oligonucléotides antisens»)qui tentent de traiter la cause de la maladie.
Le meilleur souvenir de l’année 2017 sera probablement le fait que le Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le médicament Edaravone destiné aux patients atteints de la SLA aux Etats-Unis. Ce traitement antioxydant doit être administré de façon intraveineuse. Malheureusement l’effet sur la dégénérescence fonctionnelle est plutôt faible et en plus seulement présent chez un certain sous-groupe de patients avec la SLA. Si Edaravone sera aussi autorisé en Europe reste à voir.
La recherche à Louvain
Aussi dans le centre SLA à Louvain nous avons fait tout notre possible pendant l’année passée pour contribuer au progrès de la recherche sur la SLA. L’équipe de recherche sur la SLA comprend plus de 20 membres et est dirigée par trois chercheurs principaux : Prof. Dr. Wim Robberecht, Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch et Prof. Dr. Philip Van Damme. En partie grâce aussi aux nombreux dons que nous avons reçu via Lolands, un cœur pour la SLA et la Ligue SLA, nous avons pu mener à bien plusieurs études. Les actions à l’origine de ces revenus sont aussi d’une grande valeur pour la reconnaissance du nom de la maladie ce qui peut générer une aide supplémentaire. Par exemple, la coopération avec la Ligue SLA a permis d’obtenir une importante subvention de recherche en Flandre qui cofinance le projet MinE (voir ci-dessous)
En 2017 nous avons mieux compris la coagulation des protéines dans la SLA, causée par des mutations du gène C9orf72 1 et nous avons constaté que dans les motoneurones humains de patients atteints de la SLA avec une mutation du gène FUS se manifeste une perturbation précoce du transport axonal (le transport le long des cellules nerveuses) 2. Nous avons également étudié les nouvelles stratégies de traitement possibles suivantes : l’inhibition du récepteur d’éphrine A4 ou (EphA4), le facteur de croissance progranuline et l’inhibition de l’histone deacetylase 6 (HDAC6) 3-5.
Les dons contribuent aussi à la recherche clinique que nous effectuons chez des patients atteints de SLA. D’abord un test de diagnostic a été conçu pour accélérer le diagnostic et mieux mesurer le progression de la maladie. Ce test mesure la valeur de certains neurofilaments (protéines structurelles les long des cellules nerveuses motrices) dans le liquide céphalorachidien6-8. La mesure dans laquelle les neurofilaments sont élevés permet également de prédire la gravité et la progression de la maladie.
En deuxième lieu, nous avons examiné le patron d’expansion de la maladie dans le cerveau, au moyen de l’imagerie fonctionnelle (tomographie par émission fluorodésoxyglucose-positron ou simplement FDG-PET) où l’absorption de sucre est mesuré dans le cerveau9
En troisième lieu, nous participons également au ‘Project MinE’, un projet international à grande échelle qui étudie le code héréditaire de milliers de patients atteints de la SLA. Cela a mené à la découverte de deux facteurs de risque héréditaires pour la SLA, notamment, C21orf2 en NEK1 10, 11.
Un coup d ’oeil sur 2018….
En 2018 nous voulons continuer ces lignes de la recherche. En particulier nous poursuivons la recherche de facteurs héréditaires dans la SLA, des mécanismes de la mortalité des motoneurones et de meilleures méthodes pour mesurer la maladie chez les patients. Dans la recherche fondamentale, nous essayons de placer le patient au centre et nous utilisons de plus en plus des modèles de maladie directement dérivés des patients. Après tout, les cellules du tissu conjonctif de la peau des patients peuvent être reprogrammées en cellules souches et celles-ci peuvent à leur tour être converties en cellules nerveuses motrices, le type de cellule qui meurt trop tôt dans la SLA. Nous utilisons ces cellules pour acquérir de nouvelles connaissances et pour tester de nouveaux traitements.
Il est incontestable que les coûts de ce type de recherche puissent être très élevés. La SLA est également une maladie assez rare, de sorte qu’il ne soit pas facile d’obtenir de outils de recherche. Les revenus de toutes sortes de campagnes de collecte sont donc de la plus haute importance pour pouvoir continuer la recherche en pour se rapprocher progressivement d’ une solution pour la SLA ! Nous aimerions donc à remercier chacun d’entre vous pour votre soutien continu à la SLA. Toutes les initiatives sont très importantes pour continuer à mettre la maladie au centre de l’attention et pour financer la recherche.
Prof. Dr. Philip Van Damme
Philip Van Damme est neurologue et spécialisé dans la SLA. Il est coordinateur du centre de référence neuromusculaire à Louvain et membre du laboratoire de Neurobiologie de l’Université Catholique de Louvain et le VIB à Louvain. Il combine le diagnostic et le traitement des patients atteints de la SLA avec la recherche scientifique et clinique.
Pour plus d’information, vous pouvez contacter :
Laeversfonds KU Leuven (https://www.kuleuven.be/mecenaat/fondsen/geneeskunde/laeversfonds-voor-als-onderzoek)
Een hart voor ALS, fond KU Leuven (https://www.kuleuven.be/mecenaat/fondsen/geneeskunde/fonds-een-hart-voor-als)
Ligue SLA (A Cure for ALS)
Referenties
1. Boeynaems S, Bogaert E, Kovacs D, et al. Phase Separation of C9orf72 Dipeptide Repeats Perturbs Stress Granule Dynamics. Molecular cell 2017; 65(6): 1044-55 e5.
2. Guo W, Naujock M, Fumagalli L, et al. HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients. Nature communications 2017; 8(1): 861.
3. Schoonaert L, Rue L, Roucourt B, et al. Identification and characterization of Nanobodies targeting the EphA4 receptor. J Biol Chem 2017; 292(27): 11452-65.
4. Beel S, Moisse M, Damme M, et al. Progranulin functions as a cathepsin D chaperone to stimulate axonal outgrowth in vivo. Hum Mol Genet 2017; 26(15): 2850-63.
5. Van Helleputte L, Kater M, Cook DP, et al. Inhibition of histone deacetylase 6 (HDAC6) protects against vincristine-induced peripheral neuropathies and inhibits tumor growth. Neurobiol Dis 2017; 111: 59-69.
6. Poesen K, De Schaepdryver M, Stubendorff B, et al. Neurofilament markers for ALS correlate with extent of upper and lower motor neuron disease. Neurology 2017; 88(24): 2302-9.
7. De Schaepdryver M, Jeromin A, Gille B, et al. Comparison of elevated phosphorylated neurofilament heavy chains in serum and cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017.
8. Feneberg E, Oeckl P, Steinacker P, et al. Multicenter evaluation of neurofilaments in early symptom onset amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2018; 90(1): e22-e30.
9. van Weehaeghe D, Ceccarini J, Willekens SM, de Vocht J, van Damme P, van Laere K. Is there a glucose metabolic signature of spreading TDP-43 pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis? The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine 2017.
10. van Rheenen W, Shatunov A, Dekker AM, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2016; 48(9): 1043-8.
11. Kenna KP, van Doormaal PT, Dekker AM, et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2016; 48(9): 1037-42.
