Remédier les embouteillages dans les neurones moteurs SLA humains

Une équipe de chercheurs du VIB et de la KU Leuven a utilisé la technologie des cellules souches pour générer des neurones moteurs provenant de patients SLA porteurs de mutations de FUS (fused in sarcoma, une protéine se liant à l’ARN). Ils ont constaté un transport axonal perturbé dans ces neurones moteurs, mais ont également identifié des stratégies génétiques et pharmacologiques qui pourraient alléger ce défaut.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle et incurable. Les patients subissent une paralysie progressive parce que les neurones moteurs supérieurs et inférieurs atrophient.

Il n'y a pas d'explication claire sur la raison pour laquelle ces neurones moteurs dégénèrent sélectivement. Plusieurs indices ont permis de construire « l'hypothèse de la disparition », qui postule que la SLA provoque une perte de fonction des axones distaux qui se rétractent. Cela expliquerait pourquoi les neurones moteurs les plus longs et les plus exigeants en énergie comptent parmi les plus vulnérables.

FUS et défauts de transport

Les formes génétiques de la SLA sont rares, mais peuvent fournir des informations importantes sur les mécanismes de la maladie. L'un des quatre principaux gènes mutés dans les formes familiales de la SLA est le FUS.

En collaboration avec le laboratoire Verfaillie de la KU Leuven, l'équipe du professeur Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) a généré des cellules souches pluripotentes induites provenant de patients SLA avec différentes mutations de FUS. De cette façon, ils pourraient générer un nouveau modèle neuronal humain de la maladie. Des neurones moteurs dérivés de ces cellules souches ont montré une délocalisation cytoplasmique typique du FUS ainsi qu’une hypo-excitabilité, mais aussi des défauts progressifs de transport axonal de différentes cargaisons, une caractéristique pathologique jamais observée auparavant dans ces cellules.

Le Dr Wenting Guo, l’un des principaux chercheurs impliqués dans cette étude, explique: « Les sites axonaux distaux dépendent fortement de l’apport d’organites productrices d’énergie et d’autres cargaisons provenant du noyau cellulaire. L’implication du transport axonal dans la SLA n’est donc pas surprenant. C'est une étape importante que nous pouvons reproduire cette caractéristique de la maladie dans des neurones moteurs humains en culture. »

Des problèmes de transport axonal des mitochondries ont été précédemment décrits dans des modèles du SOD1 mutant, également lié à la SLA familiale. Dans le cas de la SOD1, les défauts de transport ont été attribués aux changements morphologiques dans les mitochondries, mais les mutations FUS ne résultent pas en dommages mitochondriaux importants. Wenting Guo: « Grâce à l'expertise de notre plateforme de microscopie électronique, nous avons pu démontrer que les mitochondries dans les neurones mutants FUS semblent être en bonne santé. »

HDAC6 au sauvetage

La correction génétique CRISPR / Cas9 de la mutation FUS corrige les défauts de transport axonal, soulignant la spécificité de la pathologie. Cependant, plus intéressant encore, l'inhibition pharmacologique ou la réduction au silence génétique de HDAC6 rétablit également les défauts de transport axonal.

Van Den Bosch: « HDAC6 désacétylise les éléments constitutifs des microtubules, les voies utilisées pour le transport axonal. Lorsque HDAC6 est inhibé, l'acétylation augmente et le transport axonal est amélioré. Cela peut empêcher l'atrophie progressive des axones. »

Tandis qu'il souligne que le dysfonctionnement du transport axonal n'est qu'un aspect du mécanisme de la maladie, Van Den Bosch est optimiste: « Le transport axonal pourrait jouer un rôle important dans la pathologie de la SLA et l'inhibition de HDAC6 pourrait devenir une stratégie thérapeutique prometteuse, bien que seulement l'arrêt de la rétraction ne pourrait pas être suffisant en tant que stratégie thérapeutique unique. »

Wenting Guo et al. HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients, Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/s41467-017-00911-y

 

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : Medical Xpress

Des chercheurs développent un modèle humain de motoneurones de la SLA pour étudier les troubles cellulaires

30-10-2017

Des chercheurs ont généré des motoneurones à partir de patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) dont le gène muté se trouve dans les formes familiales de la maladie. Cette étude jette un nouvel éclairage sur les mécanismes de la maladie.

Le transport du matériel sur la longueur d’un neurone moteur (axone) continue à maintenir la circulation des messages des cellules nerveuses et préserve la cellule nerveuse en bonne santé. Un nombre croissant de rapports lie les troubles dans le transport axonal aux maladies dans lesquelles la dégénération neuromatrice se présente, comme pour la SLA.

Les chercheurs trouvèrent le transport axonal inadéquat dans les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites des patients atteints de la SLA avec plusieurs mutations du gène FUS. Ils ont également identifié des stratégies génétiques et pharmacologiques qui peuvent modifier les troubles cellulaires.

L’équipe du Centre d’analyse du cerveau de la VIB-KU Leuven a publié son travail intitulé ‘HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from TLS-ALS patients’ (L’inhibition HDAC6 inverse les troubles du transport axonal pour détourner les motoneurones des patients FUS-SLA) in Nature communications.

Le gène TLS fournit les instructions pour la création de la protéine qui aide à réparer les erreurs dans l’ADN, ce qui permet d’empêcher que les cellules accumulent les troubles génétiques. Il est intéressant que le FUS est l’un des 4 gènes les plus importants qui mutent dans les formes familiales de la SLA.

Les motoneurones générés par des patients atteints de la SLA avec différentes formes de mutation FUS ont montré des troubles progressifs de transport axonal des différentes cargaisons (protéines et autres substances), ce qui n’avaient jamais été observés dans les cellules auparavant.

« Les sites axonaux distaux sont très dépendants de l’approvisionnement des organelles produisant l’énergie (les parties composantes des cellules) et des autres cargaisons issues du noyau cellulaire. L’implication du transport axonal dans la SLA n’est donc pas une surprise. C’est une étape importante que nous puissions reproduire cette caractéristique de la maladie dans les motoneurones humains cultivés » a déclaré le Dr Wenting Guo, auteur principal de l’étude et membre de l’équipe de Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) dans un communiqué de presse.

Alors les chercheurs ont tenté d’atténuer les troubles de transport axonal à l’aide d’un système modifié du génome qui est connu sous le nom de CRISP/Cas9- correction génétique de la mutation FUS par médiation génétique. Ainsi, ils relatent une restauration réussie du transport axonal préalablement déficient.

De plus, l’équipe s’occupait de l’inhibition du gène TLS dans les cellules mais aucun effet sur le transport axonal a été observé. Cela confirme que ceux-ci avec les changements associés à la maladie sont dépendants des gènes TLS mutants.

Les chercheurs ont constaté préalablement que l’inhibition pharmacologique ou génétique du HDAC6 rendent les troubles du transport axonal inopérants chez les patients avec des motoneurones dérivés.

« HDAC6 décadactyle la construction des microtubules, les voies qui sont utilisées par le transport axonal. Lorsque le HDAC6 est inhibé, l’acétylâtes augmente et le transport axonal s’améliore. Cela pourrait empêcher les axones de mourir », a déclaré le chef d’équipe Van Den Bosch.

Les résultats de nouveau modèle neuronal humain de la SLA soutiennent l’hypothèse que « le transport axonal peut jouer un rôle important dans la pathologie de la SLA et que l’inhibition HDAC6 peut être une approche thérapeutique prometteuse, bien que l’arrêt de la rétraction puisse être inadéquat en tant que seule stratégie thérapeutique », conclut ainsi Van Den Bosch.

 

Traduction : Hedwige

Source : ALS News Today