Des répétitions dipeptidiques contenant de l'arginine, dérivées de C9orf72, s'associent aux mécanismes de transport axonal et entravent la motilité basée sur les microtubules

Résumé

Une expansion de répétitions hexanucléotidiques dans le gène C9orf72 est la cause génétique la plus courante de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence fronto-temporale (DFT). La manière dont cette mutation conduit à ces maladies neurodégénératives reste obscure. Nous montrons ici, en utilisant des motoneurones dérivés de cellules souches de patients, que l'expansion des répétitions altère le transport basé sur les microtubules, un processus essentiel à la survie neuronale. Les défauts de transport sont récapitulés en traitant des neurones d'individus sains avec des répétitions dipeptidiques (DPR) proline-arginine et glycine-arginine produites à partir de l'expansion des répétitions. Les deux DPRs riches en arginine inhibent de manière similaire le trafic axonal dans les neurones adultes de la drosophile in vivo. Des études d'interaction physique démontrent que les DPR riches en arginine s'associent aux complexes moteurs et aux queues de tubuline non structurées des microtubules. L'imagerie à une seule molécule révèle que les DPR riches en arginine liés aux microtubules empêchent directement la translocation des complexes moteurs purifiés de la dynéine et de la kinésine-1. Collectivement, notre étude implique des interactions inhibitrices des DPR riches en arginine avec la machinerie de transport axonal dans la SLA/FTD associée à la protéine C9orf72 et indique ainsi des stratégies thérapeutiques potentielles.

C9orf72-derived arginine-containing dipeptide repeats associate with axonal transport machinery and impede microtubule-based motility

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : Science Advances