C9orf72-afgeleide arginine-bevattende dipeptide herhalingen associëren met axonale transport machines en belemmeren microtubule-gebaseerde motiliteit

Abstract

Een hexanucleotide herhalingsexpansie (repeat expansion) in het C9orf72 gen is de meest voorkomende genetische oorzaak van amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD). Hoe deze mutatie leidt tot deze neurodegeneratieve ziekten blijft onduidelijk. Hier tonen we met behulp van uit stamcellen van patiënten afgeleide motorneuronen aan dat de herhalingsexpansie het transport op basis van microtubuli belemmert, een proces dat cruciaal is voor de overleving van neuronen. Defecten in het transport worden gerecapituleerd door neuronen van gezonde individuen te behandelen met proline-arginine en glycine-arginine dipeptide herhalingen (DPRs) geproduceerd uit de herhalingsexpansie. Beide argininerijke DPRs remmen op vergelijkbare wijze de axonale trafiek in volwassen Drosophila neuronen in vivo. Fysische interactie studies tonen aan dat arginine-rijke DPRs associëren met motor complexen en de ongestructureerde tubuline staarten van microtubuli. Beeldvorming van enkel-moleculen toont aan dat argininerijke DPRs, gebonden aan microtubuli, de translocatie van gezuiverde dyneïne- en kinesine-1-motorcomplexen direct belemmeren. Onze studie impliceert remmende interacties van argininerijke DPRs met axonale transportmechanismen in C9orf72-geassocieerde ALS/FTD en wijst daarmee op mogelijke therapeutische strategieën.

C9orf72-derived arginine-containing dipeptide repeats associate with axonal transport machinery and impede microtubule-based motility

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: Science Advances