Des chercheurs sur la SLA examinent le rôle du liquide cérébrospinal dans les neurones moteurs

Selon une étude, le liquide clair et incolore qui remplit et entoure le cerveau et la moelle épinière des personnes atteintes de SLA semble provoquer des événements de neurodégénérescence précoce dans les motoneurones sains.

Lorsque les motoneurones ont été cultivés en continu avec du liquide cérébrospinal de patients SLA, les cellules ont montré des signes de fragmentation de l'appareil de Golgi – ce qui veut dire que leur appareil de Golgi, un organite qui aide à emballer les protéines et autres molécules à exporter de la cellule, se fragmente et se disperse.

L’étude « Les motoneurones spinaux humains sont particulièrement vulnérables au liquide cérébrospinal des patients Sclérose Latérale Amyotrophique » a été publiée dans l’International Journal of Molecular Sciences.

Le liquide cérébrospinal (LCS) des patients SLA a été soupçonné de porter des facteurs qui peuvent causer la maladie, peut-être comme voie de diffusion de la SLA à d’autres motoneurones.

Des études impliquant des cellules et des modèles animaux ont démontré que le LCS des patients peut provoquer divers aspects de la maladie, notamment des agrégats de protéines, le stress cellulaire, des anomalies dans les mitochondries et la production d’énergie, ainsi que la fragmentation de l'appareil de Golgi.

Cependant, aucune de ces études n’a été menée sur des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) des patients, qui sont désormais considérées comme la lignée cellulaire de référence pour la modélisation de la SLA.

Comme les motoneurones ne peuvent pas provenir directement des patients, les CSPi, qui peuvent être générées du sang ou des cellules cutanées du patient, sont considérées comme une alternative utile. Comme leur nom indique, ces cellules sont pluripotentes – ce qui signifie que, comme d’autres cellules souches, elles sont capables de différencier en d’autres types de cellules.

En tant que tels, les chercheurs peuvent collecter du sang ou des cellules cutanées d’une personne atteinte de SLA et les utiliser pour générer les CSPi, qui peuvent être différenciés en motoneurones. Etant donné que ces motoneurones sont dérivés des CSPi d’un patient SLA, ils auront les mêmes anomalies génétiques, ce qui en fait un modèle approprié pour l’étude.

Des chercheurs de Dresden, en Allemagne, explorent les effets de LCS dans ce modèle cellulaire de la SLA sporadique. Ils ont utilisé des motoneurones dérivés de l’CSPi de 3 patients – un avec des mutations FUS, un avec des mutations SOD1 et un troisième avec des mutations TDP-43 – ainsi que des motoneurones générés de manière similaire des contrôles sains.

Des échantillons de LCS ont été prélevés de 11 patients SLA et 8 témoins, qui ont subi une ponction lombaire en raison de troubles neurologiques non inflammatoires et non neurodégénératifs (comme des maux de tête). Hormis les patients plus âgés que les témoins (médiane de 63 ans contre 47 ans), les groupes étaient généralement similaires, même dans leur composition moléculaire dans le LCS.

L’équipe a noté que le LCS des patients et des témoins a provoqué une prolifération assez importante des cellules progénitrices neurales qui sont restées en culture après que les CSPi aient été induites pour devenir des motoneurones. Plus les quantités de LCS sont élevées et plus la durée d’exposition au LCS, plus l’effet sur ces cellules progénitrices est important.

Pour éviter cela, on a laissé les cellules se différencier en motoneurones pendant encore 10 jours, et c’est seulement à ce moment que les expériences avec le LCS ont commencé. Etant donné que les cellules ont été cultivées pendant de longues périodes (6 jours), ce qui a nécessité de grandes quantités de LCS, l’équipe a utilisé des échantillons de LCS regroupés provenant de patients SLA et de témoins.

Les chercheurs ont noté : « Ainsi, nous ne savons pas répondre à la question si le LCS dérivé d’un seul patient SLA pourrait varier en fonction des paramètres cliniques comme le sous-type de SLA, le stade de la maladie ou même les antécédents familiaux. »

Dans l’ensemble, lorsque les motoneurones de donneurs seins étaient utilisés, le LCS des patients et des témoins a considérablement réduit la proportion de neurones en culture – une réduction de 45% à la fois pour l’ALS-LCS et le contrôle-LCS contre 69% pour les cellules non traitées par le LCS. Un effet similaire, ainsi qu’une plus faible proportion de motoneurones, a été constaté dans les cultures de motoneurones de patients.

Le traitement du LCS n’a pas influencé les réseaux neuronaux établis par les motoneurones, ni provoqué la formation d’agrégats de protéines, ce qui est une caractéristique des maladies neurodégénératives comme la SLA.

Cependant, le LCS des patients SLA a induit une fragmentation significative de Golgi, un événement précoce dans le processus neurodégénératif, dans les neurones moteurs de contrôle – mais pas dans les autres cellules nerveuses de contrôle. Cet effet sur les motoneurones n’a pas été observé, probablement parce que la fragmentation de Golgi initiale était déjà élevée.

Les chercheurs ont écrit : « En utilisant des motoneurones dérivés du CSPi provenant de témoins sains et de formes monogénétiques de SLA, nous démontrons un effet nocif du LCS des patients atteints de SLA sporadique sur des motoneurones humains sains dérivés de donneurs.

Ils ont conclu : « La fragmentation de Golgi – une découverte typique dans les modèles de SLA des organismes inférieurs et le tissu post mortem humain de patients SLA – a été induite uniquement par l’ajout de SLA, mais pas témoin, LCS. Etonnement, ces changements se sont produits surtout dans les motoneurones, le type de cellule principalement affecté dans la SLA. » 

Traduction : An De la Marche

Source : ALS News Today