SLA, hors des sentiers battus

Power Up. L'énergie (ATP ) est produite dans les mitochondries par des enzymes appelées ATP synthétase qui est intégrée dans la membrane interne. Dans cette animation, vous voyagerez dans la membrane interne et verrez comment l'ATP (en orange éclatant ) est créé et distribuée, et que l'ADP ( en jaune terne ) se forme. Assurez-vous de jeter un œil à toutes les protéines que vous rencontrez. Vidéo : XVIVO Université Harvard.

Les mitochondries produisent l'énergie qui est nécessaire pour garder les muscles en bonne santé et mobiles. Mais chez les personnes atteintes de la SLA, ce pouvoir s’arrête et contribue probablement à l'atrophie musculaire et éventuellement à la paralysie. 

Les scientifiques ont développé des traitements pour ajuster les mitochondries, dans l'espoir de permettre à l'énergie de continuer à circuler dans les muscles et les nerfs de connexion. L'un de ces nouveaux médicaments est le dexpramipexole de Knopp Biosciences maintenant sous licence par Biogen Idec, rassemblant la vapeur comme stratégie potentielle de traitement de la SLA. Rapports de la phase II des résultats à l'automne dernier, les neurologues ont découvert que le médicament a ralenti la progression de la maladie d'environ 30 %.

Cependant, certains chercheurs soupçonnent que ces médicaments mitochondriales devraient être beaucoup plus ciblés que la production d'un regain d'énergie pour arrêter la SLA. Même à pleine vapeur, ces centrales peuvent ne pas être en mesure de fournir suffisamment d'énergie aux muscles qui travaillent, car ils peuvent ne pas être à la bonne place dans le but de faire leur travail. Les scientifiques commencent maintenant à comprendre pourquoi ces mitochondries pourraient voyager, ce qui suggère de nouvelles stratégies pour s’attaquer à la maladie. 

La recherche se renforce 

Lorsque les chercheurs de l'Hôpital général du Massachusetts signalent les premiers gènes modifiés, la superoxyde dismutase 1 (SOD1 ), associé à la SLA en 1993, les chercheurs se sont écartés de caractériser et de générer des souris de mêmes mutations dans l'espoir de découvrir la cause de la maladie.

Lors de déclaration sur le premier modèle de la souris en 1994, les scientifiques ont rapidement mis le doigt sur une cause potentielle de la maladie : une panne de courant dans les nerfs moteurs. Les chercheurs, dirigés par le neuroscientifique Mark Gurney de l'École de médecine de l'Université Northwestern MD, maintenant à Michigan Tetra Discovery Partners ont rapporté que les mitochondries gonflent dans les neurones moteurs de souris SOD avant de montrer des signes de la SLA, ce qui suggère que les défauts de ces centrales, en partie intracellulaires conduisent à la maladie.

" Mais cette mitochondrie [ défectueuse ]mène à la pathologie de la SLA, qui était un point d'interrogation ", dit Johns de l’Ecole de Médecine, neuroscientifique Lee Martin PhD Université Hopkins.

En 2004, les chercheurs dirigés par le neuroscientifique Don Cleveland de l'Université de Californie à San Diego a constaté que ces mitochondries déformées sont apparues sur les terminaisons nerveuses et en même temps, les muscles ont été déconnectés.

Le Neuroscientifique Christine Vande Velde, doctorante de l'Université de Californie à San Diego, maintenant à l'Université de Montréal, soupçonne qu'il y a plus que la perte de ces centrales qui pourraient contribuer à la SLA. Elle a remarqué que ces mitochondries gonflées, s’accumulent au niveau des jonctions neuromusculaires chez ces souris où la maladie a progressé, ce qui suggère que ces centrales n'ont pas été en mesure de revenir au corps cellulaire pour être remises à neuf ou recyclées. Ce transport rétrograde dit de mitochondries, est essentiel pour répondre aux besoins en énergie face au pouvoir des régions dévorantes des nerfs moteurs, y compris les terminaisons nerveuses, qui sont transmises de signaux électriques à travers la jonction neuromusculaire, déplacent les muscles. Si ces systèmes de signalisation sont en exils, cela pourrait aussi contribuer à une faiblesse musculaire et une paralysie. Pour tenter de déterminer si la dynamique mitochondriale avec des facultés affaiblies peuvent également contribuer à la SLA, introduite dans les fin des années 2000 Dr. Jordi Magrane et Giovanni Manfredi du Weill Cornell Medical College à New York, un système où ont pu être observé dans le laboratoire avec des étiquettes fluorescentes, ces centrales intracellulaires dans la moelle épinière de la SLA SOD1 introduite dans les neurones moteurs de la souris et pourrait voir comment ils évoluent en temps réel sous un microscope.

Selon les rapports du mois dernier, l'équipe a constaté que le trafic mitochondrial est en effet affecté par les neurones moteurs mutants de SOD1 de la moelle épinière. Le nombre de mitochondries subissant une fusion - est cruciale pour fonctionner correctement pour ces centrales intracellulaires - a chuté de plus de 50%. Et le mouvement mitochondrial a considérablement ralenti. Regardez les vidéos :

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Incroyablement, l'équipe Weill Cornell a découvert que les centrales nouvellement générées construites dans le corps cellulaire fonctionnant déjà à capacité réduite et se réunissant à la fin, que l'on appelle distale de l'axone près de la terminaison nerveuse. Et le nombre de mitochondries semble être réduit comme la structure synapse. Ces défauts apparaissent spécifiquement pour les neurones moteurs.

" Cela aurait peut-être été utilisé pour la SLA", dit Magrané.

Ces résultats sont proches d'une étude menée par l'équipe Vande Velde de l'été dernier quand ils ont découvert que les mitochondries s’ accumulent dans la moelle épinière chez les souris mutantes SOD1 lors de la progression de la maladie.

Épisode spécial. Les mitochondries sont pressées vers le bas contre les axones des neurones moteurs par kinésines le long des pistes en microtubules. L'énergie de ces centrales intracellulaires génère des carburants qui délivrent des signaux électriques en " disant " de déplacer les muscles. Adapté par Tsai, M. et al.. Biologie Moléculaire de Cellule (2000) 11 (6), 2161-2173.

Dépistage du coupable 

Quelle est la cause de la défaillance du matériel de transport et de recyclage dans la SLA ? Les chercheurs demeurent incertains. Une possibilité est que l'enzyme SOD1 qui s’ accumule au cours de la maladie peut faire le travail. Selon un rapport, l'été dernier, l'équipe de Vande Velde a découvert que ces protéines mal repliées persistent à la surface des mitochondries dans la moelle épinière de souris SLA. Ceci peut faire en sorte que ces centrales intracellulaires peuvent être plus difficiles à être captées par les protéines motrices, les " pick-up " de neurones, et de ce fait sont donc difficiles à transporter.

Mais de nouveaux résultats du laboratoire de Hugo Bellen PhD du College Baylor de Médecine au Texas et Michael Miller PhD de l’Université d’Alabama à Birmingham suggèrent qu’ il y aurait un problème encore plus grand. Les systèmes qui encouragent ces centrales de continuer à offrir la même place dans des conditions tip-top pourraient également être mis hors tension.

 

Selon un rapport du mois précédent de l’équipe Bellen- Miller, il a été découvert que l'hormone putative VAP- B produite par les neurones raffine l'emplacement des mitochondries et régule la production d'énergie dans les muscles. Une hormone que toutes les personnes atteintes de la SLA manque, y compris ceux qui ont la forme sporadique de la maladie.

La couche conductrice de l'électricité

Les scientifiques sont tombés sur le lien entre VAP- B et la SLA en 2004, lorsque le généticien Mayana Zatz PhD et ses collègues de l'Université de São Paulo au Brésil ont rapporté qu'une mutation dans le gène, également connu sous le ALS8, provoque la maladie. Les rapports montrent en 2008 que l'équipe de Mlle Miller a constaté que VAP- B semble être une hormone et que cette mutation a bloqué sa sécrétion. Mais pourquoi une diminution du niveau VAP- B conduit à l’incertitude de la SLA. 

Power punch.

Les muscles sont remplis avec des mitochondries (flèches ) afin de générer l'énergie nécessaire à la contraction. Ici, une partie du muscle sera affichée. Image: NHBLI, NIH.

Pour essayer d'obtenir une meilleure idée des raisons pour lesquelles un manque de VAP-B pourrait contribuer à la SLA, l'équipe Bubbles au Collège de Médecine ont observé comment se sont développés des mouches générées par les fruits qui étaient incapables de produire des hormones.

Les chercheurs ont constaté que très peu de mouches ont survécu mais les rares qui ont survécu, pouvaient à peine bouger. Un examen plus approfondi de leurs muscles, l'équipe Bubbles a trouvé rapidement la résolution du problème. La plus grande partie de la mitochondrie semblait être en panne. Tout simplement leurs muscles ne doivent pas avoir assez de carburant.
Mais ces études ont été extrêmement difficiles à faire. Trop peu de mouches ont survécu pour une analyse plus détaillée. Ainsi, les chercheurs se tournent vers l'équipe de Miller à l'Université de l'Alabama, qui a étudié la perte de VAP-B dans le ascaris. Les chercheurs ont également remarqué que les mitochondries ne semblaient pas fonctionner correctement. Mais ils ont également trouvé autre chose. Les mitochondries ont été déplacées à partir des fibres musculaires.

Et, en les regardant ramper sous un microscope, les chercheurs ont découvert pourquoi: ces centrales intracellulaires ne sont pas fixées en place.
VAP-B, cependant, semble faire beaucoup plus que d'assurer que les mitochondries des fibres musculaires adjacentes sont prêts au rock and roll. L'hormone semble réguler le maintien (fusion) de ces centrales, et même la quantité de carburant. Sans VAP-B, les mitochondries étaient dans les muscles de ces vers de retour à 50% de leur capacité.

"Les muscles souffrent en raison d'un manque d'énergie ", explique Bellen. "Ils produisent de l'acide lactique. Si vous êtes chronique, vos muscles vont commencer à dépérir."

Cependant, Bellen présume que des bulles suspectes pourraient être responsables de la perte de cette hormone potentiellement critique pour beaucoup de personnes atteintes de la SLA que de l'atrophie musculaire. Sans mitochondries dans les bons endroits dans le muscle,le calcium peut- être, ce qui est généré pendant le mouvement, la construction de vibrations. Et peut réduire une protéine critique produite par les muscles sur la base des études de mouches des fruits qui tendent à mourir de façon synaptique.

Actin Up

Junction. Les chercheurs ont constaté que VAP-B régule les mécanismes qui aident au cours du développement, lors de la connexion des nerfs dans les bons muscles. L'équipe soupçonne que VAP-B aide dans le mouvement de ce muscle (2) en stabilisant les mitochondries (5) sur le terminal du nerf (1). Image: Wikimédia Common.

Maintenant, les chercheurs cherchent à voir si une diminution du niveau de VAP-B conduit également à une réduction de la production d'énergie dans les neurones moteurs et une perte de mitochondries aux terminaisons nerveuses.

VAP-B semble être au bon endroit et au bon moment pour ses premiers qui s’assure de la dynamique mitochondriale dans les nerfs moteurs.

L'hormone se lie aux récepteurs qui sont également présents sur la surface des neurones matures, y compris les neurones moteurs.

De plus, VAP-B semble être en mesure de faire le travail. L'hormone contrôle la position des mitochondries dans les muscles selon les conclusions de l'équipe Call-Miller, en contrôlant la longueur des filaments à base de l'actine qui les ancrent dans les fibres musculaires. Les mêmes types de fibres cytosquelettiques qui sont également présents sur les terminaisons nerveuses.

"Les microtubules sont sur la route le long de laquelle les mitochondries se déplacent vers la synapse. Mais une fois qu'ils atteignent la synapse", explique Bellen,, "ils doivent transférer cela à un autre système de transport."

Et ce système de transport pourrait être contrôlé par VAP-B. Le VAP-B à base de mécanismes de signalisation pourrait stabiliser ces centrales intracellulaires sur les terminaisons nerveuses - qui assurent que nos muscles ont la capacité de se déplacer.

À l'avenir, l'équipe Bellen -Milller espère découvrir ce qui conduit à la libération de VAP-B. En identifiant ces signaux réglementaires, les enquêteurs auraient été en mesure de stimuler la production de l'hormone chez les personnes atteintes de la SLA, et donc de ralentir cette maladie.

Mais peut-être il n'y a aucune raison d'attendre aussi longtemps. VAP-B, sous forme sécrétée, pourrait peut-être directement administrée pour aider à faire de l'énergie chez les personnes atteintes de la SLA pour permettre de continuer à circuler.

"Peut-être qu’il y a des possibilités thérapeutiques ", dit Miller. " Mais il est encore tôt." 

 

Traduction : Joséphine

Source : ALS TDI