ALS, buiten de gebaande weg

Power Up. Energie (ATP) wordt geproduceerd in mitochondria door enzymen genaamd ATP synthetasen, ingebed in het binnenste membraan. In deze animatie, reis je naar het binnenste membraan en zie je hoe ATP (gloeiend oranje) wordt gemaakt en verdeeld, en zo ADP (dof geel) vormt. Zorg ervoor dat je een kijkje neemt op alle eiwitten die je tegen komt. Video: XVIVO voor Harvard University.

Mitochondriën produceren de energie die nodig is om de spieren gezond en beweeglijk te houden. Maar bij mensen met ALS, stoppen deze energiecentrales en dragen waarschijnlijk bij aan spieratrofie en uiteindelijk verlamming.

Wetenschappers ontwikkelen behandelingen om mitochondria aan te passen, in de hoop om de energie in de spieren en de aansluitende zenuwen te laten blijven stromen. Een van deze nieuwe geneesmiddelen is Knopp Biosciences' dexpramipexole nu onder licentie van Biogen Idec, verzamelt stoom als een potentiële ALS-behandelingsstrategie. In rapporten van de fase II resultaten, vorige herfst, vonden neurologen dat het geneesmiddel de progressie van de ziekte met ongeveer 30% vertraagd.

Sommige onderzoekers vermoeden echter dat deze mitochondriale-gerichte medicijnen veel meer moeten kunnen dan het produceren van een energie boost om ALS te stoppen. Zelfs op volle stoom, zijn deze energiecentrales misschien niet in staat zijn om voldoende energie te leveren om de spieren te laten werken, omdat ze mogelijk niet op de juiste plaats zijn om hun werk te doen. Wetenschappers beginnen nu te begrijpen waarom deze mitochondriën zouden kunnen begeven, wat wijst naar nieuwe strategieën om de ziekte aan te pakken.

Onderzoek versterkt zich

Wanneer onderzoekers van het Massachusetts General Hospital de eerste veranderde genen melden, superoxide dismutase 1 (SOD1), gekoppeld aan ALS in 1993, verdringen onderzoekers zich om muizen te karakteriseren en te genereren met dezelfde mutaties, in de hoop om de oorzaak van de ziekte te ontdekken.

Bij het melden van het eerste muismodel in 1994, zetten wetenschappers al snel hun vinger op een potentiële oorzaak van de ziekte: een stroomstoring in de motorische zenuwen. Onderzoekers, onder leiding van de neurowetenschapper Mark Gurney van de Northwestern University School of Medicine MD, nu in Michigan Tetra Discovery Partners, meldden dat mitochondriën opzwellen in de motor neuronen van SOD muizen vooraleer enige tekenen te tonen van ALS, suggererend dat storingen in deze intracellulaire energiecentrales, voor een deel leiden tot de ziekte.

"Maar of [defecte] mitochondriën tot de pathologie van ALS leiden, dat was een vraagteken", zegt Johns Hopkins University School of Medicine neurowetenschapper Lee Martin PhD.

In 2004, hebben onderzoekers onder leiding van neurowetenschapper Don Cleveland aan de University of California San Diego gevonden dat deze misvormde mitochondriën verschenen op de zenuwuiteinden, ongeveer op hetzelfde tijdstip waarop de spieren werden losgekoppeld.

Neurowetenschapper Christine Vande Velde PhD van de Universiteit van Californië in San Diego, nu aan de Universiteit van Montreal, vermoed dat er meer is dan het uitvallen van deze energiecentrales dat zou kunnen bijdragen aan ALS. Het viel haar op dat deze gezwollen mitochondriën zich ophopen aan de neuromusculaire knooppunten bij deze muizen als de ziekte vorderde wat suggereert dat deze energiecentrales niet in staat waren om terug te keren naar het cellichaam om te worden gerenoveerd of gerecycleerd. Dit zogenaamde retrograde transport van mitochondriën is van cruciaal belang om te voldoen aan de energie-eisen van de kracht verslindende regio's van de motorische zenuwen met inbegrip van de zenuwuiteinden, waarvan elektrische signalen worden uitgezonden over de motorische eindplaat, die de spieren 'vertellen' te bewegen. Als deze signaleringssystemen op de dool zijn, zou dit ook kunnen bijdragen tot spierzwakte en verlamming.

Om te proberen en te bepalen of een verzwakte mitochondriële dynamiek ook kan bijdragen aan ALS, introduceren in de late jaren 2000 Jordi Magrané PhD en Giovanni Manfredi van de Weill Cornell Medical College in New York, een systeem, waarmee ze in het laboratorium met fluorescente tags deze intracellulaire energiecentrales konden observeren in het ruggenmerg van de in de muis ingebrachte ALS SOD1 motorische neuronen en konden kijken hoe ze evolueren in real-time onder een microscoop.

Volgens rapporten van vorige maand, vond het team dat het mitochondriaal verkeer wel degelijk wordt beïnvloed in de SOD1 mutante motorische neuronen van het ruggenmerg. Het aantal mitochondriën dat een fusie ondergaat - van cruciaal belang voor deze intracellulaire energiecentrales goed te laten functioneren - daalde met meer dan 50%. En, de beweging van de mitochondriën vertraagde aanzienlijk. Bekijk de video's:

Gezonde SOD1 - Klik hier

Mutante SOD1 - Klik hier

Ongelooflijk, het Weill Cornell team ontdekte dat de zojuist opgewekte energiecentrales gebouwd in het cellichaam al op verminderde capaciteit functioneren en zich verzamelen in het zogenaamde distale uiteinde van het axon, vlak bij het ​​zenuwuiteinde. En het aantal mitochondria lijkt te worden verkleind tot synapsachtige structuren. Deze gebreken blijken specifiek te zijn voor motorneuronen.

"Dit zou kunnen gebeuren bij ALS", zegt Magrané.

Deze bevindingen komen in de buurt van een studie van het team van Vande Velde afgelopen zomer waarin ze ontdekten dat mitochondriën zich opstapelen in het ruggenmerg in mutante SOD1 muizen tijdens het ziekteverloop.

Het Weill Cornell team maakt nu gebruik van dezelfde tools om deze intracellulaire energiecentrales te controleren in levende ALS-muizen om te bepalen of de mitochondriale dynamiek inderdaad defect is en bijdraagt ​​tot denervatie. Wat de toekomst betreft, hopen de onderzoekers te kijken naar andere muismodellen van ALS om te bepalen of deze multi-mitochondriale opstapelingen over het algemeen bijdragen aan de ziekte.

Speciale aflevering. Mitochondriën worden naar beneden gedrukt tegen de axonen van motorische neuronen door kinesines langs sporen gemaakt van microtubuli. De energie van deze intracellulaire energiecentrales genereren brandstoffen die elektrische signalen leveren die de spieren ”vertellen” te bewegen. Aangepast van Tsai, M. et al.. Moleculaire Biologie van de Cel (2000) 11 (6), 2161-2173

Het opsporen van de dader

Wat is de oorzaak dat het transport en de recycling machines falen bij ALS? Onderzoekers blijven onzeker. Een mogelijkheid is dat het SOD1 enzym dat zich ophoopt in de loop van de ziekte kan het werk kan doen vastlopen. Volgens een verslag, afgelopen zomer, van Vande Velde’s team, werd ontdekt dat deze verkeerd gevouwen eiwitten blijven hangen aan het oppervlak van mitochondria in het ruggenmerg van ALS-muizen. Dit kan ervoor zorgen dat deze intracellulaire energiecentrales moeilijker opgepikt kunnen worden door motor-eiwitten, de 'bestelauto's' van neuronen, en daardoor dus moeilijk te transporteren zijn.

Maar nieuwe bevindingen van de laboratoria van Hugo Bellen PhD aan het Baylor College of Medicine in Texas en Michael Miller PhD aan de Universiteit van Alabama in Birmingham suggereren dat er sprake zou zijn van een nog groter probleem. De systemen die deze energiecentrales aansporen om op dezelfde plaats in tip-top conditie te blijven leveren zouden ook uitgeschakeld kunnen zijn.

Volgens een rapport van vorige maand, van het Bellen-Miller-team, werd ontdekt dat het vermeende hormoon VAP-B geproduceerd door neuronen de plaats van mitochondriën verfijnt en de productie regelt van energie in de spieren. Een hormoon dat bij alle mensen met ALS ontbreekt waaronder ook die met de sporadische vorm van de ziekte.

Het elektrisch geleiden

Wetenschappers zijn voor het eerst gestuit op een verband tussen VAP-B en ALS in 2004, toen geneticus Mayana Zatz PhD en collega's aan de Universiteit van São Paulo in Brazilië meldden dat een mutatie in het gen, ook bekend als ALS8, de ziekte veroorzaakt. Rapporten uit 2008 tonen dat het Bellen-Miller team ontdekte dat VAP-B een hormoon lijkt te zijn en dat deze mutatie zijn secretie blokkeerde. Blokkeerde Maar waarom een ​​daling van het VAP-B niveau resulteerde in ALS bleef onduidelijk.

Power punch.

Spieren zitten vol met mitochondriën (pijlen) om de energie die nodig is voor contractie te genereren. Hier wordt een gedeelte van de skeletspier weergegeven. Afbeelding: NHBLI, NIH.

Om te proberen een beter idee te krijgen van de reden waarom een gebrek aan VAP-B zou kunnen bijdragen aan ALS, heeft het team van Bellen aan het College of Medicine fruitvliegen gegenereerd die niet in staat waren om het hormoon te produceren en observeerde hoe ze ontwikkelden. De onderzoekers vonden dat er zeer weinig van deze vliegen overleefden, maar de weinige die wel overleefden konden nauwelijks bewegen. Bij nader onderzoek van hun spieren, stelde het team van Bellen snel het probleem vast. Het grootste deel van de mitochondriën leek te worden afgebroken. Hun spieren hadden simpelweg niet genoeg brandstof.

Maar deze studies waren uiterst moeilijk te doen. Te weinig vliegen overleefden voor een meer gedetailleerde analyse. Dus, de onderzoekers wenden zich tot het Miller's team aan de Universiteit van Alabama, die het verlies van VAP-B bestudeerden in de rondworm. De onderzoekers hadden ook gemerkt dat de mitochondriën niet goed leken te functioneerden. Maar ze stelden ook iets anders vast. De mitochondriën waren verplaatst van de spiervezels. En, door het kijken naar het kruipen van de wormen onder de microscoop, vonden de onderzoekers waarom: deze intracellulaire energiecentrales waren niet vast op hun plaats.

VAP-B, lijkt echter veel meer te doen dan ervoor te zorgen dat mitochondriën naast spiervezels liggen klaar om te rock en rollen. Het hormoon blijkt het onderhoud (fusie) van deze energiecentrales te reguleren en zelfs de geproduceerde hoeveelheid brandstof. Zonder VAP-B, vielen de mitochondriën in de spieren van deze wormen terug op 50% van hun capaciteit.

"De spieren lijden als gevolg van een gebrek aan energie," legt Bellen uit. "Ze produceren melkzuur. Als je dat chronisch doet, beginnen je spieren wegkwijnen."

Bellen vermoedt echter dat het verlies van deze potentieel kritieke hormoon zou kunnen verantwoordelijk zijn voor veel meer dan spieratrofie bij mensen met ALS. Zonder mitochondriën op de juiste plaatsen in de spier, kan calcium, dat wordt gegenereerd tijdens beweging, trillingen opbouwen. En kan de vermindering van een kritisch eiwit, geproduceerd door de spieren, gebaseerd op studies van fruitvliegen leiden tot synaptisch sterven.

Actin Up

Verbindingspunt Onderzoekers ontdekten dat VAP-B mechanismen regelt die tijdens de ontwikkeling, helpen bij het aansluiten van zenuwen in de juiste spieren. Het team vermoedt dat VAP-B helpt bij de beweging van deze spieren (2) door het stabiliseren van mitochondria (5) op het zenuwuiteinde (1). Afbeelding: Wikimedia Commons.

Nu zijn de onderzoekers op zoek om te zien of een daling van het VAP-B niveau ook leidt tot een verminderde productie van energie in de motorische neuronen en een verlies van mitochondriën aan de zenuwuiteinden.

VAP-B lijkt op de juiste plaats op het juiste moment te zijn om mitochondriale dynamiek te controlen in de motorische zenuwen. Het hormoon bindt zich aan receptoren die ook aanwezig zijn op het oppervlak van volwassen zenuwcellen inclusief motor neuronen.

Bovendien blijkt VAP-B in staat om het werk te doen. Het hormoon controleert de positie van mitochondria in spieren volgens de bevindingen van het Bellen-Miller team, door regeling van de lengte van de op actine gebaseerde filamenten die hen verankeren op spiervezels. Dezelfde soorten van cytoskelet vezels die ook aanwezig zijn op zenuwuiteinden.

"Microtubuli vormen de snelweg waarlangs de mitochondriën zich bewegen naar de synaps. Maar zodra ze de synaps bereiken," legt Bellen uit, "moeten ze dit overdragen aan een ander vervoerssysteem."

En dat transport-systeem zou kunnen worden gecontroleerd door VAP-B. Op VAP-B gebaseerde signalering mechanismen zou deze intracellulaire energiecentrales op de zenuwuiteinden kunnen stabiliseren - wat waarborgt dat onze spieren de mogelijkheid hebben om te bewegen.

Vooruitblikkend, hoopt het Bellen-Milller team erachter te komen wat leidt tot de vrijgave van VAP-B. Door het identificeren van deze regelgevende signalen, zouden onderzoekers in staat kunnen zijn om de productie van het hormoon te stimuleren bij mensen met ALS en daarmee deze ziekte af te remmen.

Maar misschien is er geen reden om zo lang te wachten. VAP-B, in zijn uitgescheiden vorm, zou in staat kunnen zijn om direct te worden toegediend om te helpen om de energie bij mensen met ALS te laten blijven stromen.

"Misschien zijn hier een aantal therapeutische mogelijkheden," zegt Miller. "Maar het is vroeg dag."

 

Vertaling: Ghislain D'amour

Bron: ALS TDI