Segmentation de l’architecture génétique de la sclérose latérale amyotrophique

12-03-2019

Résumé

La base génétique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique n’est pas bien comprise. À l’aide d’études d’associations sur un grand et large génome et d’outils validés pour quantifier le chevauchement génétique, nous avons identifié systématiquement des polymorphismes de nucléotides simples (SNP) associés au risque de SLA dans les données génétiques de 65 caractéristiques différentes et les maladies de > 3 millions de personnes. Nous avons constaté un fort enrichissement génétique entre le SLA et un certain nombre de caractères disparates dont la démence fronto-temporale, les maladies coronariennes, la protéine C - réactive, la maladie coeliaque et la fonction de mémoire. Au-delà du C9ORF72, nous avons détecté de nouveaux signaux génétiques au sein de nombreux locus dont GIPC1, ELMO1 et COL16A et nous avons confirmé des variantes rapportées antérieurement, tels que ATXN2, KIF5A, UNC13A et MOBP. Nous avons trouvé que des variantes SLA forment un réseau limité de co-expressions caractérisé par des gènes hautement interconnectés « hub ». Ce réseau se divise en sous-réseaux plus petits, chacun avec sa fonction spécifique. L’expression de gènes altérés de plusieurs sous-réseaux et « hub » était surreprésentée dans les échantillons neuropathologiques provenant de patients SLA et de souris SOD1 G93A. Nos résultats collectifs indiquent que l’architecture génétique de la SLA peut être segmentée en éléments distincts où certains gènes sont extrêmement importants pour le développement de la maladie. Ces résultats ont des implications pour la stratification et les stratégies d’enrichissement pour les essais cliniques SLA.

 

Traduction : Fabien

Source : bioRxiv

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