De genetische architectuur van amyotrofische laterale sclerose indelen
12-03-2019
Samenvatting
De genetische basis van sporadische amyotrofische laterale sclerose (ALS) is weinig begrepen. Met behulp van grote genoomwijde associatiestudies en gevalideerde instrumenten om genetische overlappingen te kwantificeren, identificeerden we systematisch enkelvoudige nucleotide polymorfismes (ENP's) die worden geassocieerd met ALS op basis van genetische gegevens van 65 verschillende kenmerken en ziektes van >3 miljoen mensen. We vonden een sterke genetische verrijking tussen ALS en een aantal disparate kenmerken, waaronder frontotemporale degeneratie, hartslagaderziekte, C-reactief eiwit, coeliakie en geheugenfunctie. Naast C9ORF72 detecteerden we nieuwe genetische signalen binnen tal van loci, waaronder GIPC1, ELMO1 en COL16A, en bevestigden we eerder gerapporteerde varianten, zoals ATXN2, KIF5A, UNC13A en MOBP. We kwamen tot de bevinding dat ALS-varianten een klein co-expressienetwerk vormen dat wordt gekenmerkt door sterk geïnterconnecteerde 'naaf'-genen. Dit netwerk clusterde in smallere subnetwerken, elk met een unieke functie. Gewijzigde genexpressie van verscheidene subnetwerken en naven bleek overgerepresenteerd te zijn in neuropathologische stalen van ALS-patiënten en SOD1 G93A-muizen. Onze collectieve bevindingen geven aan dat de genetische architectuur van ALS kan worden ingedeeld in onderscheiden componenten, waarbij sommige genen erg belangrijk zijn voor de ontwikkeling van de ziekte. Deze bevindingen hebben implicaties voor de stratificatie- en verrijkingsstrategieën voor klinische tests voor ALS.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: bioRxiv
