Tofersen montre des signes positifs dans le traitement ciblé contre la SOD1 en SLA

23-07-2020

Toby FergusonLe vice-président et chef de l’unité de développement neuromusculaire de Biogen, et co-auteur de l’étude, a donné un aperçu des résultats d’un essai de phase 1/2 de l’oligonucléotide antisense ciblé contre la SOD1.

Ceci est la première partie d’une entrevue en deux parties.

Ce mois-ci, les données d’un essai de phase 1/2 du produit de recherche tofersen de Biogen (NCT02623699) ont été publiées. Elles suggèrent finalement que l’oligonucléotide antisense réduit la concentration de la dismutase de superoxyde 1 (SOD1) dans le fluide céphalo-rachidien (CSF) des patients présentant la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ayant la mutation SOD1.

Sur une période de 12 semaines, la différence du changement de la ligne de base de la concentration du SOD1 du CSF a favorisé ceux administrés au tofersen intrathécal. Il a été évalué dans un certain nombre de doses -20 mg, 40 mg, 60 mg, et 100 mg-comparé au placebo entre les doses. Le profil d’innocuité a montré la pléocytose du CSF dans certains participants recevant tofersen, et les événements indésirables (Adverse Events) lombaires liés à la ponction dans la plupart des participants.

Biogen a noté que le produit fait partie de son approche génétique pour développer des traitements visant des cibles validées dans la SLA. Pour en savoir plus sur l’étude et ses résultats, NeurologyLive s’est renseigné sur les données avec le co-auteur de l’étude Toby Ferguson, MD, PhD, vice-président, et chef de l’unité de développement neuromusculaire, Biogen.

NeurologyLive : Quelles ont été les conclusions de cette évaluation?

Toby Ferguson, MD, PhD: Il s’agissait d’une phase 1/2 de tofersen chez les patients atteints de SLA ayant le SOD1. Il y a une gamme de mutations SOD1 et ces personnes ont une maladie dévastatrice, conduisant souvent à la faiblesse et la détérioration progressive de leur capacité à parler, marcher, et éventuellement respirer. Dans l’article même, les données dans leur ensemble sont ce qui a été la partie passionnante, et il y a un nombre de composants clés à cela.

Premièrement, il s’agit d’une thérapie génétiquement ciblée, et donc nous essayons vraiment d’abattre cette protéine SOD1. L’oligonucléotide antisense, ou ASO, pénètre dans les cellules et devrait abattre le SOD. L’un des principaux résultats de cette étude est que la molécule est entré et nous avons vu à la dose la plus élevée - 100 mg - une réduction du SOD1 dans le liquide spinal, de sorte que le médicament, dans ce cas semble faire ce qu’il est censé faire. C’est la principale conclusion fondamentale.

L’autre élément des données chimiques qui est vraiment excitant, c’est la réduction du neurofilament que nous avons observée, ce qui suggère également que la molécule fait quelque chose d’important. Le neurofilament est un marqueur général de l’intégrité des axones, et il est connu pour être augmenté dans un certain nombre de différentes maladies neurodégénératives, y compris la SLA. En particulier, dans le sous-groupe de patients qui progressait rapidement, il y avait un niveau très élevé avant l’administration de tofersen, et le niveau de ce groupe rapide semblait descendre après traitement avec tofersen. Ce sont deux morceaux de données biochimiques très importantes.

Je tiens également à souligner que l’innocuité a soutenu que le médicament a été avancé dans le processus de développement. Les principaux résultats sont vraiment que les événements indésirables les plus fréquents étaient mal de tête, douleur liée à la procédure de la ponction lombaire, mal au dos, et les chutes. Cela était en grande partie compatible avec l’administration de routine des ponctions lombaires.

Ce qui a vraiment retenu notre attention, ce sont les données cliniques — et ce n’est pas une seule pièce de données cliniques, mais les 3 pièces sur lesquelles nous rapportons — vraiment cette idée que si vous regardez dans l’ensemble du groupe et que si vous regardez chez les patients progressifs plus rapides de la cohorte de 100 mg. Ce que nous avons observé, c’est qu’une mesure couramment utilisée de la fonction en SLA, l’échelle de notation fonctionnelle de SLA-en version révisée-, nous avons vu une diminution de la baisse chez les patients qui sont traités à 100 mg. Nous avons également vu une diminution des difficultés respiratoires mesurées par la capacité vitale, et nous avons eu une mesure de la force (dynamométrie de poche ou HHD), et qui n’a pas non plus diminué. Bien sûr, dans cet essai, le nombre de participants était faible et la durée du dosage seulement de 3 mois, de sorte que ces résultats doivent être confirmés. Mais, il suffit de regarder les estimations de point et l’intervalle de confiance ce qui suggère qu’il pourrait y avoir une différence significative dans ces 3 mesures des résultats cliniques. Ce qui nous passionne le plus, ce sont toutes les données réunies. C’est l’ensemble des données qui devient très intéressant. Le médicament entre, fait ce que nous pensons qu’il devrait faire, un marqueur biochimique en aval est cohérent là-bas, le neurofilament, et puis tous les 3 éléments d’information clinique mesurés, étaient également cohérents. Bien que nous n’ayons certainement pas prouvé formellement l’efficacité de ce médicament, il nous rend certainement excités et de vouloir en quelque sorte faire avancer ce médicament dans notre essai de phase 3, ce que nous avons fait.

Comment cela ajoute-t-il à la compréhension existante de cet agent spécifique?

Ceci est le premier rapport écrit. Nous avons eu une présentation durant une réunion, mais c’est le premier rapport écrit d’une thérapie génétique ayant un effet clinique potentiel pour la SLA SOD1, et c’est tout à fait nouveau. Je pense également qu’il suggère plus largement que si vous choisissez la bonne cible, que la SLA pourrait être une maladie traitable, et il soutient vraiment cette idée que le développement de thérapies génétiquement ciblées peut être une voie significative vers l’avant pour les patients.

Le vice-président et chef de l’unité de développement neuromusculaire de Biogen, et co-auteur de l’étude, a discuté des implications des données récemment publiées sur tofersen et des travaux en cours dans la phase 3.

Il s’agit de la deuxième partie d’une entrevue en deux parties.

La mutation du gène SOD1 est considérée comme un moteur génétique de la SLA dans environ 2% des cas, et montrant des signes positifs dans les données récemment publiées sur tofersen, une thérapie génique ciblant le SOD1 développée par Biogen, le potentiel pour cette population à gagner un traitement est en croissance.

Tofersen a été évalué dans une gamme de doses — 20 mg (n = 10), 40 mg (n = 9), 60 mg (n = 9) et 100 mg (n = 10) — et comparé au placebo (n = 12) dans ces groupes. Au total, au Jour 85, les différences entre les groupes tofersen et le placebo étaient de 2 points de pourcentage (IC à 95 %, −18 à 27) pour la dose de 20 mg, −25 points de pourcentage (IC à 95 %, −40 à −5) pour la dose de 40 mg, −19 points de pourcentage (IC à 95 %, −35 à 2) pour la dose de 60 mg et −33 points de pourcentage (IC de 95 %, −47 à −16) pour la dose de 100 mg.1,2

Respectivement, les ratios moyens géométriques des concentrations de protéines SOD1 chez les participants qui ont reçu du tofersen ont diminué globalement de 1 %, 27 %, 21 % et 36 %. Parmi ceux qui ont reçu le placebo, le ratio a diminué de 3%. Une étude de phase 3, VALOR (NCT02623699), est actuellement en cours et évaluera l’efficacité et l’innocuité du tofersen par rapport au placebo chez les adultes atteints de SOD1-SLA.

NeurologyLive : Quelle est l’importance de ces données pour cette population de patients et les prestataires qui traitent et gèrent ces patients?

Toby Ferguson, MD, PhD : Pour les prestataires qui s’occupent des patients atteints de SOD1 SLA, il faut certainement se demander si ce serait une thérapie appropriée pour eux, si elle serait approuvée. On n’est pas encore là, bien sûr, mais au moins c’est quelque chose qui existe qu’ils peuvent mettre en évidence pour leurs patients, dans le sens que cela pourrait arriver. Devrions-nous faire des tests génétiques pour la SOD1? Je pense qu’il y a peut-être une considération générale si nous devrions chercher plus attentivement les patients SOD1. Nous savons qu’avec les patients atteints de SOD1, il est souvent hérité de la famille à la famille, mais il y a certainement un nombre de cas qui ont été documentés où les patients SOD1 sont trouvés par le screening de la population générale SLA. Du point de vue du fournisseur, il met vraiment en évidence un espoir pour les patients SOD1 que quelque chose peut venir à court terme avec la lecture de l’étude de phase 3, VALOR. Mais, aussi la considération pratique de commencer à penser au test génétique pour les patients SOD1 plus largement. Ainsi, les tests génétiques pour la SOD1 et d’autres formes de la SLA — les formes génétiques sont variables — sont quelque chose à penser en clinique, par exemple.

En ce qui concerne l’étude de phase 3, VALOR, quels sont les principaux critères d’évaluation de l’étude?

Le point clé, c’est qu’elle est actuellement en cours. Nous créons un mix de patients qui progressent rapidement et de patients qui progressent lentement, et les critères principaux sont l’ALSFRS-R et la survie, qui est un critère d’évaluation conventionnel pour la phase 3 en SLA.

Comment tofersen peut-il se démarquer par rapport aux produits actuellement disponibles pour la SLA?

Il y a 2 médicaments actuellement approuvés. Il y a le riluzole, qui a été autour depuis les années 1990, et il y a l’edavarone (Radicava; MT Pharma), qui a été récemment approuvé. Ces médicaments donnent un certain avantage pour les patients, mais il reste une sorte de lacune thérapeutique pour ces patients. Je pense que la principale distinction que je voudrais faire entre ces médicaments et tofersen, vraiment, c’est qu’il s’agit d’une thérapie génétiquement ciblée. Vraiment, son but est de traiter le mécanisme sous-jacent de la maladie. C’est la principale distinction, qu’il aborde en réalité cette cause sous-jacente de la maladie. Cela explique une partie de l’excitation autour de cette molécule, que c’est vraiment la médecine de précision pour ces patients SOD1.

Comment les leçons apprises avec tofersen ont-elles été appliquées aux développements cliniques de Biogen en SLA?

Nous avons tiré quelques leçons de EMPOWER, notre grande étude de phase 3 qui n’a pas été couronnée de succès en 2013. De là, je pense, dans l’ensemble, la suggestion que nous devrions recentrer nos efforts sur les thérapies génétiquement ciblées, et l’effort principal c’est le tofersen. L’expérience de la phase 1/2 de tofersen a mis l’importance potentielle en évidence et validé en quelque sorte le ciblage des populations génétiques. Nous avons également obtenu quelques enseignements généraux sur la façon de mener des essais en SLA, l’utilité des biomarqueurs — par exemple, le neurofilament peut être largement applicable à toutes les formes génétiques et non génétiques de la SLA. Je pense que c’est un apprentissage clé pour aller de l’avant.

Ensuite, en termes de pipeline, nous avons actuellement le BIIB078, qui est un ASO pour l’expansion répétée C9orf72 qui est la cause génétique la plus commune de la SLA. Nous sommes excités à ce sujet. Nous avons une petite molécule (small molecule) BIIB100 en cours. Elle est dans un stade de développement précoce et c’est pour la population de SLA plus large. Ensuite, dans un proche avenir, nous allons annoncer une autre collaboration ASO avec Ionis pour développer un ASO pour la réduction de l’ataxine 2, ce qui pourrait être une thérapie possible pour la population de SLA plus large. En particulier, les essais C9 et ataxine 2 ont tiré des leçons directes des essais SOD, dans les efforts de recrutement des patients, de tests génétiques, d’opérationnalisation de l’essai, etc.

Quelque chose que vous aimeriez encore ajouter ?

Je prenais soin des patients atteints de la SLA avant de venir à Biogen, et l’une des raisons pour lesquelles je suis venu à Biogen était que je suis venu juste après EMPOWER, et j’étais excité de travailler sur la SLA après un grand échec. Ce que je veux dire par là, c’est que j’étais enthousiaste de faire partie d’une entreprise qui était prête à réinvestir et à continuer. Le développement de médicaments contre les maladies neurologiques, et en particulier le développement de médicaments contre la SLA, n’est pas facile. Travailler avec Biogen pour développer la molécule, pour en tirer des leçons et aller de l’avant dans la SLA est vraiment passionnant. Ce à quoi je pense souvent, c’est un patient dont j’ai pris soin juste avant de quitter le milieu universitaire. Il a été l’un des derniers patients que j’ai vu pour la SLA en clinique. Un jeune homme ayant une vie difficile, il était au chômage, un charpentier, il était venu me voir pour ce qu’il pensait être un nerf pincé- juste une faiblesse dans la main droite. J’ai parlé à lui et à son fiancé et il était assez clair dans environ 20 à 30 minutes qu’il avait la SLA. J’aimerais pouvoir dire à l’avenir aux patients que nous avons des choses significatives à leur offrir pour leur maladie et que nous n’avons pas à dire à la plupart des patients, comme ce jeune homme, qu’ils ont une maladie mortelle. Cette occasion, cet essai, et les données que nous avons montrées, représentent un petit pas en avant en offrant de l’espoir aux patients.

Transcription modifiée pour raison de clarté.

 

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : NeurologyLive

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