Tofersen toont positieve tekens in SOD1-gerichte behandeling van ALS

De vice-president en hoofd van de Neuromusculaire Ontwikkelingsafdeling van Biogen, en studie co-auteur, gaf inzicht in de resultaten van een fase 1/2-studie van de SOD1-gerichte antisense oligonucleotide.

Dit is het eerste deel van een tweedelig interview.

Deze maand werden gegevens gepubliceerd van een fase 1/2-studie van Biogen’s onderzoeksmiddel tofersen (NCT02623699). Ze suggereren uiteindelijk dat de antisense oligonucleotide de concentratie van het superoxide dismutase 1 (SOD1) in het hersenvocht (CSF) van patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) met SOD1-mutaties vermindert.

Over een periode van 12 weken, werd het verschil in de verandering ten opzichte van de baseline, van de CSF SOD1 concentratie gunstiger voor wie intrathecaal tofersen toegediend kreeg. Dit werd beoordeeld in een aantal doses- 20 mg, 40 mg, 60 mg, en 100 mg- en vergeleken met placebo tussen deze doses. Qua veiligheidsprofiel vertoonde het CSF pleiocytose bij sommige deelnemers die tofersen kregen, en bijwerkingen (AEs) gerelateerd aan de lumbale punctie bij de meeste deelnemers.

Biogen merkte op dat het middel deel uitmaakt van zijn genetische benadering in het ontwikkelen van behandelingen gericht op gevalideerde doelwitten in ALS. Om meer te weten te komen over de studie en de resultaten ervan, ondervroeg NeurologyLive de studie co-auteur Toby Ferguson, MD, PhD, vice-president en hoofd van de Neuromusculaire Ontwikkelingsafdeling van Biogen over de data.

NeurologyLive: Wat waren de bevindingen van dit onderzoek?

Toby Ferguson, MD, PhD: Dit was een fase 1/2 van tofersen bij SOD1 ALS-patiënten. Er is een scala aan SOD1 mutaties en deze personen hebben een verwoestende ziekte die vaak leidt tot zwakte en de geleidelijke verslechtering van hun vermogen om te spreken, te stappen, en uiteindelijk te ademen. In het artikel zelf, zijn de gegevens als geheel het spannende deel, en er zijn een paar belangrijke componenten bij.

Ten eerste, dit is een genetisch gerichte therapie, en dus proberen we dat SOD1-eiwit neer te halen. De antisense oligonucleotide, of ASO, dringt in de cellen en zou SOD moeten neerhalen. Een van de belangrijkste uitkomsten in deze studie is dat het molecuul binnen dringt en we zagen bij de hoogste dosis-100mg- een vermindering van het SOD1 in het ruggenmergvocht, dus in dat geval lijkt het medicijn te doen wat het hoort te doen. Dat is de belangrijkste fundamentele bevinding.

Het andere deel chemische gegevens dat echt spannend is, is de vermindering van neurofilament die we waargenomen hebben, wat ook suggereert dat het molecuul iets belangrijks doet. Neurofilament is een algemene merker voor axon integriteit, en het is bekend dat het verhoogd is in een aantal verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder ALS. Met name in de subgroep met snel progressieve patiënten was er een zeer hoog niveau voor de toediening van tofersen, en het niveau van die snelle groep leek te dalen na behandeling met tofersen. Dat zijn 2 stukken zeer belangrijke biochemische data.

Ik wil er ook op wijzen dat de veiligheid het medicijn ondersteunde om het verder te ontwikkelen. De belangrijkste bevindingen hier zijn in feite dat de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, pijn van de lumbale punctie procedure, rugpijn, en valincidenten zijn. Dit kwam grotendeels overeen met de routine toediening van lumbale puncties.

Wat echt onze aandacht trok zijn de klinische gegevens - en het is niet een bepaald deel van klinische gegevens, maar alle 3 de delen waarover we rapporteren - dat is echt het idee als je kijkt in de algemene groep en je kijkt in de sneller progressieve patiënten in de 100 mg groep. Wat we waargenomen hebben is dat een veelgebruikte maat voor de ALS functie , de ALS Functional Rating Scale- Revised, daar zagen we een vermindering van de daling bij patiënten die worden behandeld met 100 mg. We zagen ook een vermindering van de ademhalingsproblemen zoals gemeten door vitale capaciteit, en we hadden een meting voor kracht (handheld dynamometrie of HHD), en die daalde ook niet. Natuurlijk, in deze studie is het aantal deelnemers klein en de duur van de doses slechts 3 maanden, dus deze resultaten moeten worden bevestigd. Maar, alleen maar kijken naar de punt schattingen en het betrouwbaarheidsinterval suggereert dat er een zinvol verschil in deze 3 klinische uitkomst metingen. Waar we het meest enthousiast over zijn, dat zijn alle gegevens samen. Het is de totaliteit van de gegevens die heel interessant wordt. Het medicijn dringt binnen, doet wat we denken dat het zou moeten doen, een verderop gelegen biochemische merker, het neurofilament, is daar consistent in en dan waren alle 3 onderdelen van de gemeten klinische informatie ook consistent. Hoewel we zeker de werkzaamheid van dit medicijn niet formeel hebben bewezen, maakt het ons zeker opgewonden alsof we dit geneesmiddel vooruit willen brengen naar onze fase 3 test, iets wat we hebben gedaan.

Hoe draagt dit bij aan het huidige begrijpen van dit specifiek middel?

Dit is het eerste schriftelijke verslag. We hadden een presentatie tijdens een meeting, maar dit is het eerste schriftelijke rapport over een genetische therapie met een potentieel klinisch effect voor SOD1 ALS, en dat is vrij vernieuwend. Ik denk ook dat het meer in het algemeen suggereert dat als je het juiste doelwit kiest, ALS een behandelbare ziekte zou kunnen zijn, en het ondersteunt echt het idee dat het ontwikkelen van genetisch gerichte therapieën een zinvolle weg voorwaarts kan zijn voor patiënten. 

De vice-president en hoofd van de Neuromusculaire Ontwikkelingsafdeling van Biogen, en studie co-auteur, besprak de implicaties van onlangs gepubliceerde gegevens over tofersen en de lopende werkzaamheden in fase 3.

Dit is het tweede deel van een tweedelig interview.

Men denkt dat de SOD1 genmutatie de genetische aanleiding is voor ALS in ongeveer 2% van alle gevallen, en met de positieve tekens van de onlangs gepubliceerde gegevens over tofersen, een gentherapie die zich richt op SOD1 ontwikkeld door Biogen, groeit het potentieel op een behandeling voor die populatie.

Tofersen werd beoordeeld in een reeks doses -20 mg (n=10), 40 mg (n=9), 60 mg (n=9) en 100 mg (n=10)- en tussen die groepen vergeleken met placebo (n=12). Alles bijeen waren, op Dag 85, de verschillen tussen de tofersen groepen en placebo 2 procentpunten (95% BI, -18 tot 27) voor de 20 mg dosis, -25 procentpunten (95% BI, -40 tot -5) voor de 40 mg dosis, -19 procentpunten (95% BI, -35 tot 2) voor de 60 mg dosis en -33 procentpunten (95% BI, -47 tot -16) voor de dosis van 100 mg.1,2

Respectievelijk daalden de geometrische gemiddelde verhoudingen van de SOD1-eiwitconcentraties bij wie tofersen kreeg in totaal met 1%, 27%, 21% en 36%. Bij wie placebo kreeg, daalde de ratio met 3%. Een fase 3 studie, VALOR (NCT02623699), is momenteel aan de gang en zal de werkzaamheid en veiligheid van tofersen versus placebo bij volwassenen met SOD1-ALS evalueren.

NeurologyLive: Wat is de betekenis van deze gegevens voor die patiëntenpopulatie en voor de zorgverleners die deze patiënten behandelen en opvolgen?

Toby Ferguson, MD, PhD: Voor zorgverleners van SOD1 ALS patiënten, houdt het zeker de overweging in of dit een geschikte therapie voor hen zou zijn, moest het goedgekeurd worden. Het is nog niet zover natuurlijk, maar het is tenminste iets wat ze kunnen benadrukken voor hun patiënten dat het bestaat, in de zin dat dit eraan zou kunnen komen. Moeten we genetische tests doen voor SOD1? Ik denk dat er misschien een algemene overweging is of we zorgvuldiger zouden moeten zoeken naar SOD1 patiënten. We weten dat het bij SOD1-patiënten vaak overgaat van familie in de familie, maar er zijn zeker een aantal gevallen gedocumenteerd waar men SOD1-patiënten vindt door screening van de algemene ALS-populatie. Vanuit het oogpunt van de leverancier, benadrukt het echt een hoop voor SOD1 patiënten dat er iets kan komen in de nabije toekomst met de analyse van de fase 3 studie, VALOR. Maar ook de praktische overweging om te beginnen na te denken over genetisch testen van SOD1 patiënten op grotere schaal. Genetisch testen op SOD1 en andere vormen van ALS - de genetische vormen variëren - is bijvoorbeeld iets om over na te denken in de kliniek.

Wat zijn de belangrijkste eindpunten die worden onderzocht in die fase 3 studie, VALOR?

Het belangrijkste is dat het momenteel lopende is. We creëren een mix van snel progressieve patiënten en langzaam progressieve patiënten, en het primaire eindpunt is ALSFS-R en overleving, een conventioneel eindpunt voor fase 3 in ALS.

Hoe valt tofersen mogelijks op in vergelijking met de momenteel beschikbare middelen voor ALS?

Er zijn momenteel 2 goedgekeurde medicijnen. Er is riluzole, dat al bestaat sinds de jaren 1990, en er is edavarone (Radicava: MT Pharma), dat onlangs werd goedgekeurd. Deze medicijnen bieden een aantal voordelen voor patiënten, maar er blijft een soort therapeutische lacune voor deze patiënten. Ik denk dat het belangrijkste onderscheid dat ik zou maken tussen die medicijnen en tofersen, echt is dat dit een genetisch gerichte therapie is. Dat is werkelijk het doel om het onderliggende mechanisme van de ziekte te behandelen. Dat is het belangrijkste onderscheid, dat het echt die onderliggende oorzaak van de ziekte aanpakt. Dat geeft deels de opwinding rond dit molecuul, dat dit werkelijk precisie geneeskunde is voor deze SOD1-patiënten.

Hoe zijn de lessen die met tofersen zijn getrokken, toegepast op de klinische ontwikkelingen van Biogen in ALS?

We hebben een aantal lessen getrokken uit EMPOWER, onze grote fase 3 studie die niet succesvol was in 2013. Daar, denk ik, is in grote lijnen gesuggereerd dat we onze inspanningen moesten heroriënteren op genetisch gerichte therapieën, en de voornaamste inspanning daar is tofersen. De ervaring van de fase 1/2 van tofersen heeft het potentiële belang benadrukt en als het ware het focussen op genetische populaties gevalideerd. We hebben ook wat algemene kennis verkregen over het uitvoeren van ALS-studies, het nut van biomerkers, bijvoorbeeld, neurofilament kan breed toepasbaar zijn in genetische en niet-genetische vormen van ALS. Ik denk dat dat een essentiële stap vooruit is.

Dan, in termen van pijplijn, momenteel hebben we BIIB078, dat is een ASO voor de C9orf72 herhaalde uitbreiding die de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS is. Daar zijn we enthousiast over. We hebben een lopend klein molecuul (small molecule) BIIB100. Dat is in een vroege fase ontwikkeling en dat is voor de bredere ALS-bevolking. Dan gaan we in de nabije toekomst een andere ASO-samenwerking met Ionis aankondigen rond de ontwikkeling van een ASO voor ataxine2 reductie, wat een mogelijke therapie zou kunnen zijn voor de bredere ALS-populatie. Met name de C9 en ataxine2 studies trokken direct lessen uit de SOD studies, over inspanningen bij het recruteren van patiënten, het doen van genetische testen, operationalisering van de studie, enz.

Wil je nog iets anders toevoegen?

Ik zorgde voor ALS-patiënten voordat ik naar Biogen kwam, en een van de redenen waarom ik naar Biogen kwam was, omdat ik net na EMPOWER toekwam, en ik was enthousiast om aan ALS te werken na een grote mislukking. Wat ik daarmee bedoel is dat ik enthousiast was om deel uit te maken van een bedrijf dat bereid was om te herinvesteren en door te gaan. Medicijnen ontwikkelen voor neurologische ziekten, en met name ALS medicijn ontwikkeling is niet gemakkelijk. Werken bij Biogen om het molecuul te ontwikkelen, die lessen te leren en verder te gaan in ALS is echt heel spannend. Waar ik vaak aan denk is een patiënt waar ik voor zorgde vlak voordat ik de academische wereld verliet. Hij was een van de laatste patiënten die ik in de kliniek zag voor ALS. Een jonge man met een zwaar leven, hij was werkloos, was timmerman en was gekomen om me te zien voor wat hij dacht een geknelde zenuw was - gewoon zwakte in de rechterhand. Ik sprak met hem en zijn verloofde en het werd vrij duidelijk binnen ongeveer 20 à 30 minuten dat hij ALS had. Ik zou graag in de toekomst tegen patiënten kunnen zeggen dat we zinvolle dingen hebben om ze aan te bieden voor hun ziekte en niet de meeste patiënten, zoals die jonge man, moeten zeggen dat je een dodelijke ziekte hebt. Die kans, deze studie, en de gegevens die we hebben getoond, is een kleine stap voorwaarts in het bieden van hoop aan patiënten.

Transcript bewerkt voor de duidelijkheid.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: NeurologyLive