AAN 2024: L'investigateur de l'essai partage les détails de l'échec du Relyvrio dans la SLA

Les données de l'étude PHOENIX sur le traitement désormais abandonné "éclaireront les futurs essais sur la SLA".

Bien que le traitement de la SLA Relyvrio (phénylbutyrate de sodium et taurursodiol), désormais abandonné, n'ait pas eu d'effet significatif sur la progression de la maladie, la fonction pulmonaire ou la qualité de vie dans l'essai clinique de phase 3 PHOENIX, les analyses en cours porteront sur d'autres résultats, tels que les biomarqueurs et la survie.

C'est ce qui ressort d'une présentation faite par l'un des principaux chercheurs de l'essai, Leonard H. Van den Berg, MD, PhD, lors de la réunion annuelle 2024 de l'American Academy of Neurology (AAN). La réunion de l'AAN se tient du 13 au 18 avril à Denver, et virtuellement.

"PHOENIX était un essai bien conçu et bien exécuté", a déclaré Van den Berg lors de la présentation intitulée "Résultats d'un essai global de phase 3 évaluant une combinaison orale à dose fixe de phénylbutyrate de sodium et de taurursodiol dans la sclérose latérale amyotrophique".

"Nous continuerons à tirer des enseignements de PHOENIX afin d'éclairer les futurs essais sur la SLA", a déclaré M. Van den Berg.

Amylyx Pharmaceuticals, le développeur de Relyvrio, a volontairement retiré le traitement du marché aux États-Unis et au Canada - où il était commercialisé sous le nom d'Albrioza - au début du mois, après que la société ait annoncé que PHOENIX n'avait pas atteint son objectif.

Le médicament n'est plus disponible pour les nouveaux patients dans les deux pays. 
Cependant, les patients déjà sous Relyvrio à la date de retrait du 4 avril et qui souhaitent poursuivre leur traitement peuvent être en mesure de passer à un programme de médicaments gratuits en consultation avec leur médecin.

L'essai PHOENIX visait à confirmer les résultats positifs de CENTAUR

Anciennement connu sous le nom d'AMX0035, Relyvrio est une combinaison orale à dose fixe de phénylbutyrate de sodium et de taurursodiol. Ces deux médicaments sont censés agir ensemble pour prévenir la mort des cellules nerveuses dans la SLA.

Relyvrio a été approuvé aux États-Unis et au Canada en 2022 sur la base des résultats de l'étude de phase 2 CENTAUR (NCT03127514), qui portait sur des adultes atteints de SLA récemment diagnostiquée et progressant rapidement.
Dans l'étude CENTAUR, le médicament oral a été associé à un ralentissement des déclins fonctionnels par rapport à un placebo, avec des preuves qu'il pourrait également prolonger la survie.

Toutefois, les experts n'étaient pas totalement convaincus de l'efficacité du traitement pour les patients atteints de SLA. En effet, l'Agence européenne des médicaments a voté contre l'approbation du Relyvrio dans le cadre de l'étude sur la SLA. 

L'autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne a été accordée sur la base des seules données de CENTAUR. L'autorisation du traitement au Canada était également conditionnelle, ce qui signifie que les régulateurs voulaient voir plus de données d'essais cliniques avant de convertir en une approbation complète.

PHOENIX (NCT05021536) était l'essai de phase 3 destiné à confirmer l'innocuité et l'efficacité de Relyvrio dans un groupe plus important de patients aux États-Unis et en Europe. Au total, 664 personnes atteintes d'une SLA certaine ou probable, qui se trouvaient dans les deux ans suivant l'apparition des symptômes, ont été recrutées et assignées de manière aléatoire à recevoir Relyvrio par voie orale ou un placebo pendant 48 semaines, soit environ un an.

L'objectif principal était de confirmer le principal résultat de l'étude CENTAUR, à savoir que Relyvrio ralentissait de manière significative le déclin fonctionnel, tel qu'évalué par l'ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), par rapport à un placebo.

Selon la présentation de Van den Berg, les caractéristiques démographiques et cliniques des participants du groupe Relyvrio et du groupe placebo étaient bien équilibrées. Dans les deux groupes, l'âge moyen était d'environ 60 ans, la plupart des patients étaient des hommes (60%-63%), et presque tous (91%-93%) prenaient une dose stable de riluzole (vendu entre autres sous le nom de Rilutek) au moment de leur entrée dans l'essai. Dans chaque groupe, 3% des patients recevaient également de l'édaravone, approuvé sous le nom de Radicava ou Radicava ORS.

En fin de compte, les résultats de la mesure principale de l'essai ont montré que les scores ALSFRS-R ont baissé en moyenne de 14,98 points dans le groupe Relyvrio et de 15,32 points dans le groupe placebo - une différence non significative.

De même, il n'y a pas eu de bénéfice significatif de Relyvrio dans les sous-groupes pré-spécifiés, y compris les patients qui ne prenaient pas simultanément de l'edaravone, et les patients recrutés uniquement dans les sites européens.

Les données de survie sur le Relyvrio ne seront probablement pas disponibles avant 2026

Les chercheurs ont également examiné un sous-groupe de patients "CENTAUR-like", c'est-à-dire ceux qui correspondaient aux critères de recrutement de l'essai de phase 2 antérieur. Plus précisément, ces patients présentaient une SLA certaine et une fonction pulmonaire supérieure à 60% de la normale. Ces personnes se trouvaient également dans un délai de 1,5 an après l'apparition des symptômes.
Bien que ces patients se soient quelque peu améliorés en termes de progression de la maladie lorsqu'ils ont reçu Relyvrio, Van den Berg a noté que les résultats de l'étude PHOENIX n'étaient toujours pas statistiquement significatifs par rapport au placebo dans ce sous-groupe.

Les objectifs secondaires liés à la qualité de vie et à la fonction pulmonaire n'ont pas non plus été atteints.

Dans l'ensemble, malgré les "résultats prometteurs" de CENTAUR, "il n'y a pas eu de différences entre les groupes pour les critères d'évaluation primaires et les critères d'évaluation secondaires dans l'étude de phase 3", a conclu Van den Berg.

En termes de survie, le scientifique a déclaré qu'il n'y avait pas encore assez de données pour évaluer correctement les effets de Relyvrio. Une phase d'extension ouverte de l'essai est toujours en cours, au cours de laquelle les participants recevront Relyvrio pendant encore deux ans environ. Cependant, Van den Berg a déclaré que les données de survie à maturité pourraient ne pas être disponibles avant février 2026.

"Nous continuerons à collecter des données de survie, car la survie est une mesure de résultat importante dans les essais sur la SLA", a déclaré Van den Berg.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                    
Source: ALS News Today