AAN 2024: onderzoeker onthult details van mislukte ALS-studie naar Relyvrio

PHOENIX-gegevens van een stopgezet behandelingsprogramma “kunnen nuttig zijn voor toekomstig ALS-onderzoek"

De afgevoerde ALS-therapie Relyvrio (natrium fenylbutyraat en taurursodiol) had geen noemenswaardig effect op het ziekteverloop, de longfunctie of de levenskwaliteit. Dat bleek uit het klinisch fase 3 PHOENIX-onderzoek. Nog lopende analyses zullen echter andere factoren onder de loep nemen, zoals biomerkers en de overlevingsduur.

Dat stelde één van de hoofdonderzoekers van de studie, Leonard H. Van den Berg, MD, PhD, in een presentatie tijdens de Jaarlijkse Bijeenkomst van de American Academy of Neurology (AAN). Deze meeting vond virtueel plaats van 13 tot 17 april in Denver.

“PHOENIX was een krachtig ondersteund en goed uitgevoerd onderzoek”, zei Van den Berg in de presentatie onder de titel ‘Results From a Global Phase 3 Trial Evaluating an Oral, Fixed-Dose Combination of Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ (‘Resultaten van een wereldwijd onderzoek in fase 3 naar een orale combinatie met vaste doses van natrium fenylbutyraat en taurursodiol voor de behandeling van ALS’). 

“PHOENIX levert ontegenzeglijk nuttige informatie op voor toekomstig ALS-onderzoek”, aldus Van den Berg.

Amylyx Pharmaceuticals, de ontwikkelaar van Relyvrio, nam eerder deze maand de therapie vrijwillig uit de markt in de VS en Canada — waar het verkocht werd onder de naam Albrioza — nadat ze had aangekondigd dat PHOENIX zijn doel niet had bereikt.

Nieuwe patiënten kunnen in geen van beide landen nog aan het middel geraken. Patiënten die echter nog voor 4 april, de datum van afvoering, met Relyvrio startten, kunnen in samenspraak met hun arts de overgang naar een gratis geneesmiddelenprogramma maken.

PHOENIX moest de positieve resultaten van CENTAUR bevestigen

Relyvrio, vroeger AMX0035, is een combinatie van natrium fenylbutyraat en taurursodiol die oraal in vaste doses wordt toegediend. Beide middelen zouden beletten dat de zenuwcellen van ALS-patiënten afsterven.

Relyvrio werd in 2022 in de VS en Canada goedgekeurd op basis van de fase 2 CENTAUR-studie (NCT03127514). Die onderzocht volwassenen die recent getroffen waren door snel vorderende ALS.

CENTAUR toonde aan dat het orale middel in vergelijking met placebo tot een tragere functionele aftakeling leidde.

Toch waren experten niet helemaal overtuigd van het middel. Het Europees Geneesmiddelenagentschap stemde zelfs tegen de goedkeuring van Relyvrio in de EU, louter op basis van de CENTAUR-gegevens. De goedkeuring in Canada was dan weer voorwaardelijk, dat wil zeggen dat voor een volledige goedkeuring nog meer onderzoek vereist was.

PHOENIX (NCT05021536) was een onderzoek in fase 3 dat de veiligheid en efficiëntie moest bevestigen van Relyvrio bij een grotere groep patiënten in de VS en Europa. Daarvoor werden 664 mensen gerekruteerd met feitelijke of waarschijnlijke ALS, nog geen twee jaar na het intreden van de symptomen. Zij namen gedurende 48 weken, dus zowat een jaar, oraal Relyvrio of een placebo.

Het hoofddoel was de bevestiging van de voornaamste bevinding van CENTAUR — namelijk dat Relyvrio in vergelijking met placebo de functionele aftakeling beduidend vertraagde, zoals gemeten de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R).

Volgens de presentatie van Van den Berg waren de demografische en klinische kenmerken van de patiënten die respectievelijk Relyvrio en een placebo namen goed uitgebalanceerd. De gemiddelde leeftijd bedroeg in beide groepen 60 jaar. De meeste patiënten waren mannen (60%-63%) en bijna iedereen (91%-93%) nam bij aanvang van het onderzoek een stabiele dosis riluzol (dat ook wel wordt verkocht onder de naam Rilutek). In elke van beide groepen nam 3% van de patiënten edaravone, dat is goedgekeurd onder de naam Radicava of Radicava ORS.

Uiteindelijk bleek echter uit de resultaten van dit hoofddoel dat de ALSFRS-R-scores daalden met gemiddeld 14,98 punten in de Relyvrio-groep en met 15,32 punten in de placebogroep — een onbeduidend verschil.

Ook bij vooraf bepaalde subgroepen leverde Relyvrio geen beduidend voordeel op, zoals bij patiënten die momenteel geen edaravone gebruiken en patiënten die enkel in Europa werden gerekruteerd.

Nieuwe gegevens over de overlevingsduur met Relyvrio waarschijnlijk niet beschikbaar voor 2026

De onderzoekers belichtten ook een subgroep van ‘CENTAUR-achtige’ patiënten, of mensen die voldeden aan de rekruteringscriteria voor dit eerdere fase 2-onderzoek. Het ging specifiek om individuen met feitelijke ALS en die meer dan 60% scoorden van de waarden van een normale longfunctie. Bij hen waren de symptomen ook minder dan anderhalf jaar eerder ingetreden.

Deze patiënten deden het dan wel “iets beter” als ze Relyvrio kregen, maar volgens Van den Berg waren de PHOENIX-bevindingen niet statistisch relevant in deze subgroep.

Ook de secundaire doeleinden inzake levenskwaliteit en longfunctie werden niet gehaald.

Dus ondanks de “veelbelovende resultaten” van CENTAUR, “was er voor de primaire en secundaire einddoelen geen verschil tussen de groepen in de fase 3-studie”, zo besluit Van den Berg.

Om de effecten van Relyvrio op de overlevingsduur te beoordelen, menen de onderzoekers nog over te weinig gegevens te beschikken. Er loopt een open-label extensiefase, waarbij de deelnemers meer dan twee jaar Relyvrio zullen krijgen, maar volgens Van den Berg zullen volwaardige gegevens inzake overlevingsduur niet voor februari 2026 beschikbaar zijn.

“We zullen hieromtrent gegevens blijven verzamelen, want de overlevingsduur is een belangrijke maatstaf voor ALS-onderzoek”, aldus nog Van den Berg.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today