AB Science annonce la publication de nouvelles données de survie montrant que le masitinib prolonge la survie dans la SLA de 25 mois par rapport au placebo

UN SUIVI À LONG TERME DE 75 MOIS A MONTRÉ QUE LE MASITINIB PROLONGE LA SURVIE DANS LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE DE 25 MOIS PAR RAPPORT AU PLACEBO, À CONDITION QUE LE TRAITEMENT COMMENCE TÔT DANS L'ÉVOLUTION DE LA MALADIE.

PUBLICATION DE DONNÉES DE SURVIE À LONG TERME DANS LA REVUE À COMITÉ DE LECTURE THERAPEUTIC ADVANCES IN NEUROLOGICAL DISORDERS.

AB Science SA a annoncé la publication d'un article intitulé "Long-term Survival Analysis of Masitinib in Amyotrophic Lateral Sclerosis" dans la revue Therapeutic Advances in Neurological Disorders (TAND). Cette publication présente des données entièrement nouvelles sur l'analyse de la survie à long terme du masitinib en tant que traitement d'appoint au riluzole chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre de l'essai clinique randomisé AB10015.

L'analyse de survie a suivi tous les patients initialement randomisés dans l'étude AB10015 pendant une durée moyenne de 75 mois à compter de la date du diagnostic. Chez les patients atteints de SLA dont la sévérité de la maladie était légère ou modérée au départ, il a été observé que le traitement par 4.5 mg/kg/jour de masitinib (n=50) en complément du riluzole standard prolongeait la survie de 25 mois par rapport aux patients traités par le riluzole seul (n=63) (SG médiane de 69 contre 44 mois, respectivement, P=0.037) avec un risque de décès réduit de 44%. Les personnes souffrant de SLA légère ou modérée étaient des patients qui n'avaient pas subi de perte complète ou d'atteinte sévère de la fonctionnalité liée à l'ALSFRS au moment de l'initiation du traitement par le masitinib (c'est-à-dire des patients ayant un score d'au moins 2 sur chaque composante individuelle de l'ALSFRS-R). Cette population correspond étroitement à la cohorte de patients recrutés dans l'étude confirmatoire de phase 3, AB19001.

Le Dr Jesús S. Mora M.D., directeur de l'unité SLA du Hospital San Rafael, à Madrid, et auteur principal de cet article, a déclaré : "Cette publication représente une autre étape scientifique importante : "Cette publication représente une autre étape scientifique importante dans la recherche d'un nouveau traitement pour la SLA. L'ampleur de ce signal de survie observé pour le masitinib par rapport au placebo est très encourageante et les données de l'étude AB10015 ont maintenant démontré un effet de traitement constamment significatif en termes de survie globale, de hazard ratio, de ralentissement du taux de déclin fonctionnel, et de ralentissement de la détérioration de la fonction respiratoire et de la qualité de vie."

Le professeur Albert Ludolph, président du département de neurologie de l'hôpital universitaire et de la faculté de médecine d'Ulm et investigateur principal de l'étude AB19001, a déclaré : "Ces données de survie à long terme, avec un suivi moyen de 75 mois depuis le diagnostic, suggèrent que le masitinib peut offrir un avantage substantiel en termes de survie lorsque le traitement est initié avant une perte sévère de fonctionnalité. Ces résultats  sont cohérents avec l'objectif thérapeutique du masitinib pour la conservation des fonctions neuro-musculaires. L'étude confirmatoire de phase 3 en cours (AB19001) chez des patients atteints de SLA présentant une altération légère ou modérée de la fonctionnalité au départ, correspond très bien à cette population."

Ces données de survie ont été corroborées par l'effet observé dans les critères d'évaluation du ∆ALSFRS-R à la semaine 48 et de la survie sans progression (PFS, une analyse de temps à évènement) pour cette cohorte de patients, soutenant davantage la prémisse d'un plus grand effet du traitement lorsque le masitinib est initié à un stade plus précoce de la maladie. Conformément aux résultats précédemment communiqués sur l'étude AB10015 [2], aucun avantage en termes de survie à long terme n'a été observé pour l'ensemble de la cohorte masitinib 4,5 mg/kg/jour de l'étude AB10015 (c'est-à-dire indépendamment de la gravité de la maladie au départ ou du taux de progression de l'ALSFRS-R après le début du traitement) ou pour le bras de traitement masitinib à faible dose (3,0 mg/kg/jour).

Ces résultats de survie à long terme sont cohérents avec le mécanisme d'action du masitinib, qui ralentit significativement la progression de la maladie liée aux microglies et prévient la dénervation des jonctions neuromusculaires liée aux mastocytes et la neuroinflammation induite par les cellules de Schwann [3-7]. Sur la base de ce mécanisme d'action, on s'attend à ce que le masitinib donne de meilleurs résultats s'il est administré au début de la progression de la maladie, lorsque les motoneurones de plus grande taille qui innervent les fibres de type IIb fonctionnent encore et sont capables de produire des branches terminales pour réinnerver les plaques terminales précédemment dénervées (une meilleure capacité de production de branches terminales permettrait de maintenir la fonction motrice plus longtemps et de ralentir le déclin de l'ALSFRS-R).

A propos des études AB19001 et AB10015

Pour rappel, l'étude AB19001 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à 3 groupes parallèles, visant à comparer l'efficacité et la sécurité du masitinib en association avec le riluzole par rapport au placebo en association avec le riluzole pour le traitement des patients souffrant de SLA.

L'étude vise à confirmer les résultats précédemment publiés de la première étude de phase 2b/3 (AB10015) [2], qui ont démontré que le masitinib à 4.5 mg/kg/jour en association avec le riluzole ralentissait significativement le déclin de l'échelle ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-revised) de 27% par rapport au riluzole seul à la semaine 48 (valeur p < 0.05).
Le recrutement de l'étude cible les personnes atteintes de SLA qui présentent une déficience fonctionnelle légère ou modérée au départ. Cela correspond à la population de patients qui a montré le plus grand bénéfice de survie avec le masitinib dans l'analyse de survie à long terme. Le critère d'évaluation principal de l'étude AB19001 est le changement absolu par rapport à la ligne de base du score fonctionnel évalué par l'ALSFRS-R après 48 semaines de traitement.

A propos du mécanisme d'action du masitinib dans la SLA

Le masitinib (AB1010) est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase qui a démontré une action neuroprotectrice dans les maladies neurodégénératives par l'inhibition de l'activité des mastocytes et des microglies/macrophages, probablement en faisant passer le système neuroimmunitaire d'un état neurotoxique à un état neuroprotecteur par le remodelage du microenvironnement neuronal. Les mastocytes, les macrophages et la microglie sont des types de cellules immunitaires innées présentes dans le système nerveux central, et pour lesquelles il existe un nombre croissant de preuves les impliquant dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives telles que la SLA, les formes progressives de la sclérose en plaques et la maladie d'Alzheimer.

La justification de l'utilisation du masitinib chez les patients atteints de SLA est étayée par un solide corpus de preuves démontrant que l'action pharmacologique du masitinib sur la microglie et les mastocytes peut ralentir la progression de la maladie à médiation microgliale, réduire la neuro-inflammation et moduler le microenvironnement neuronal dégénératif dans les systèmes nerveux central et périphérique.

                                                                                                                                
Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : AB Science
 

Note de l'éditeur
Il convient d'être prudent et de ne pas sur-interpréter, car les résultats de ces études ne démontrent l'efficacité du produit qu'à la plus forte dose testée, et uniquement lorsque le traitement est initié avant une perte substantielle de fonction au cours d'un processus pathologique de SLA modéré à léger.