Avancée anversoise pour la SLA

Identification d’une nouvelle mutation génétique: la cause la plus fréquente de dégénérescence lobaire fronto-temporale et de SLA serait responsable d’un tiers des cas de SLA familiale.

Deux études indépendantes, toutes deux subventionnées par The ALS Association, ont mis à jour une anomalie génétique qui, d’après les chercheurs, serait la cause la plus fréquente de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). C’est ce que l’on peut lire dans la publication récemment mise en ligne de la revue scientifique Neuron. Une mutation inhabituelle a été détectée, où une courte séquence ADN est répétée bien plus de fois que chez les sujets sains.

Au cours d’une étude menée par Bryan J. Traynor, docteur en médecine du laboratoire de Neurogénétique au National Institute on Aging, l’équipe- s’aidant du séquençage de nouvelle génération- a identifié un hexanucléotide (forme à 6 noyaux de l’hélice d’ADN) GGGGCC répété dans la région non codante d’un gène sur le chromosome 9p21. Cette répétition se retrouve dans près de 50% des cas de SLA familiale en Finlande et dans plus d’un tiers des cas de SLA familiale parmi les autres populations européennes.

L’identification de cette même anomalie génétique a été réalisée indépendamment par un groupe de la Mayo Clinic à Jacksonville, Floride sous la direction de Rosa Rademakers, docteur en médecine, et publiée dans la même revue. La répétition de C et G (deux des quatre nucléotides composant le code génétique) a été découverte dans une région non codante du gène C9ORF72, dont on ne connaît pas la fonction et dont le rôle joué dans la maladie demeure énigmatique.

“Nous estimons que lorsque le gène défectueux est transcrit en molécule d’ARN messager, l’expansion de répétition de la section provoque une liaison étroite de l’ARN à certaines protéines, formant des dépôts intraneuronaux,” ajoute le Dr. Rademakers. “L’ARN anormal peut, en liant ces protéines, empêcher celles-ci d’accomplir leur fonction normale dans la cellule.”

L’identification de la lésion génétique au niveau du chromosome 9p21 est une découverte majeure pour la recherche dans le domaine de la SLA. De nombreuses études ont mené à l’identification de cette région liée chromosome 9p21 y compris les études d'association à l'échelle du génome entier (consultez http://www.alsa.org/news/archive/genome-study-identifies-link.html pour lire l’article en anglais).

Partout dans le monde, les chercheurs se sont consacrés à l’identification de cette mutation génique, jusqu’à présent ceci leur avait échappé. Cet hexanucléotide répété a été identifié grâce au séquençage d'ADN de nouvelle génération. “L’expansion anormale de répétitions est fortement associée à la SLA et à la DLFT dans la population finlandaise,” affirme Dr. Traynor.

“Puisqu’aucune méthode d’analyse génétique de routine n’a permis de détecter de défaut génétique dans cette région, nous supposions que ce défaut pouvait être l’expansion répétée d’un ADN rare,” déclare Mariely DeJesus-Hernandez, chercheur principal de l’équipe de recherche menée par la Mayo Clinic. Cette équipe a découvert une région de l’ADN qui normalement, chez les sujets sains, n’est répétée que de 2 à 23 fois, mais qui en cas de SLA ou de DLFT est répétée de 700 à 1.600 fois. Ces modifications ont été répertoriées dans près de 12 pour cent des cas de DLFT et  plus de 23 pour cent des cas de SLA familiale étudiés à la Mayo Clinic.

Ce défaut est également le facteur de risque génétique le plus marquant découvert à ce jour pour les variantes les plus communes, non-héréditaires (sporadiques) de ces maladies. Il a été rencontré dans 3 pour cent des cas de DLFT sporadique et dans 4 pour cent des cas de SLA parmi l’importante population de patients que compte la Mayo Clinic.

“Cette découverte pourrait donner un aperçu significatif du développement de ces deux maladies, et ouvrir la voie à de nouvelles façons de traiter nos patients,” ajoute le chercheur principal, Rosa Rademakers, neuroscientifique au campus de la Mayo Clinic en Floride.

L’expansion anormale de cette répétition est deux fois plus courante que le gène SOD1 en cas de SLA familiale et quatre fois plus courante que TDP43, FUS, VCP combinés. L’identification de cette répétition et la méthode rapide et fiable de dépistage de l’expansion de la répétition chez les patients pourrait avoir une utilité immédiate en permettant l’identification précoce de patients SLA à risque de déficience cognitive et les patients atteints de DLFT à risque de paralysie progressive.

À long terme, l’identification des lésions génétiques causées par le chromosome 9p21 ALS-DLFT et la grande fréquence de celles-ci en font une cible idéale pour l’élaboration de médicaments destinés à améliorer le processus de la maladie. “Une étude complémentaire devrait déterminer si le mécanisme pathogène est lié à une perte de fonction au cours de laquelle l’expansion vient perturber l’épissage de la cible ou à la génération d’un ARN toxique interférant avec les processus cellulaires normaux,” ajoute Traynor. “Bien que la grande ampleur de cette expansion et sa situation dans une région non-codante semblent appuyer en faveur de la seconde hypothèse. ”

Les défauts métaboliques de l’ARN ont déjà étés identifiés comme mécanisme important dans les cas présentant des mutations TDP43 et FUS, cette découverte vient donc s’ajouter aux preuves selon lesquelles un défaut métabolique d’ARN serait la cause sous-jacente de la maladie.

“C’est vraiment passionnant,” renchérit Dr. Lucie Bruijn, docteur en médecine et directrice scientifique de l’ALS Association, “Ces découvertes auront une portée cruciale dans ce domaine: nous commençons à mieux comprendre les conséquences de ces mutations dans le mécanisme de la maladie, elles devraient nous aider à mieux comprendre la DLFT et la SLA, et représentent un outil diagnostique possible, ce qui devrait permettre l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques.”

L’équipe du Dr. Traynor a été subventionnée par The ALS Association’s Abendroth ALS Genetic Discovery Fund, avec un financement complémentaire du Robert Packard Institute of ALS Research at Johns Hopkins. L’équipe du Dr. Rademakers a été financée par the The ALS Association’s Florida Chapter et Richard Essey. De plus les deux études ont été financées par the National Institute on Aging et the National Institute on Neurological Diseases and Stroke.

Traduction: Estelle

Source: ALS Association