Vlaamse zorgt voor doorbraak in ALS

Nieuwe genetische mutatie geïdentificeerd: de meest voorkomende oorzaak van FTLD en ALS verklaart maar liefst een derde van alle familiale ALS

Twee onafhankelijke studies, beide gefinancierd door The ALS Association, hebben een genetische afwijking gevonden die, volgens de onderzoekers, de meest voorkomende oorzaak is van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD). Zoals gemeld in de recente online-uitgave van het wetenschappelijke tijdschrift Neuron, werd een ongewone mutatie ontdekt, waarbij een korte DNA sekwentie vele malen meer herhaald wordt dan bij gezonde personen.

In een studie onder leiding van Bryan J. Traynor, MD, van het Laboratorium voor Neurogenetica, aan het National Institute on Aging werd, met behulp van ‘next generaton’ sekwentiëring, door het team een GGGGCC hexanucleotide herhaling geïdentificeerd binnen het niet-coderende gebied van een gen op chromosoom 9p21. Deze herhaling komt voor bij bijna 50% van de familiale ALS gevallen in Finland en bij meer dan een derde van de familiale gevallen in andere Europese populaties.

De identificatie van dezelfde genetische afwijking werd onafhankelijk verkregen door een groep aan de Mayo Clinic in Jacksonville, Florida geleid door Rosa Rademakers, Ph.D. en gepubliceerd in hetzelfde tijdschrift. De herhaling van C en G (twee van de vier nucleotiden die deel uitmaken van de genetische code) werd gevonden in een niet-coderend gebied van een gen genaamd C9ORF72, dat geen bekende functie heeft en waarvan de rol in de ziekte een raadsel blijft.

"Wij geloven dat de transcriptie van het defecte gen in een ‘boodschapper RNA-molecule’, in het uitgebreid herhaalde gedeelte de RNA te strak bindt aan bepaalde eiwitten, waardoor er klonters gevormd worden in de hersencellen," aldus Dr Rademakers. "Door het binden van deze eiwitten kan de abnormale RNA verhinderen dat deze eiwitten hun normale functies in de cel uitoefenen."

De identificatie van de genetische laesie (weefselaantasting) op de chromosoom 9p21 locatie is een belangrijke mijlpaal in het ALS onderzoek. Verschillende studies hebben geleid tot de identificatie van deze regio gekoppeld aan chromosoom 9p21 met inbegrip van recente studies van de genoomwijde associatie (GWA). Klik op http://www.alsa.org/news/archive/genome-study-identifies-link.html om het rapport te lezen.

Onderzoekers over de hele wereld hebben zich toegelegd op het identificeren van de genwijziging en waren daar tot nu toe niet in geslaagd. Deze hexanucleotide-herhaling werd geïdentificeerd met behulp de allernieuwste next-generation-sequencing technologie. "De herhaalde uitbreiding was sterk geassocieerd met ALS en FTLD in de Finse bevolking," zei Dr Traynor.

"Aangezien geen enkele routine-methode van genetische analyse er in slaagde om het genetisch defect in dit gebeid te vinden, vermoedden we dat de stoornis een zeldzame DNA herhalingsuitbreiding kon zijn," aldus hoofdonderzoeker Mariely DeJesus-Hernandez van het door de Mayo Clinic geleide onderzoeksteam. Dit team vond een DNA-gebied dat bij gezonde mensen normaal slechts 2 tot 23 keer herhaald wordt maar dat bij ALS- of FTLD-patiënten van 700 tot 1,600 keer wordt herhaald. Deze veranderingen werden gevonden in bijna 12 procent van de familiale FTLD-stalen en in meer dan 23 procent van de familiale ALS-stalen die bestudeerd werden aan de Mayo Clinic.

Het defect is ook de sterkste genetische risicofactor die tot op heden voor de meer algemene, niet-erfelijke , sporadische vormen van deze ziekten gevonden werd. Het werd gevonden in 3 procent van de sporadische FTLD-stalen en 4 procent van de sporadische ALS-stalen in de grote klinische patiëntenreeks in de  Mayo Clinic.

"Deze bevinding kan mogelijk tot significante inzichten leiden in hoe deze beide neurodegeneratieve ziekten zich ontwikkelen en kan ons de nodige aanwijzingen geven om onze patiënten op nieuwe manieren te behandelen", zegt senior onderzoeker Rosa Rademakers, een neurowetenschapper aan de Mayo Clinic campus in Florida.

De herhalingsuitbreiding komt meer dan twee keer zo vaak voor als de SOD1 gen in familiale ALS en vier keer zo vaak als TDP43, FUS, VCP gecombineerd. De identificatie van deze herhaling en de snelle, betrouwbare methode voor het screenen van personen op herhalingsuitbreiding kan direct nuttig zijn omdat het de vroegtijdige identificatie toelaat van ALS-patiënten met een risico van cognitieve stoornissen en van FTLD-gevallen met een  risico van progressieve verlamming.

De identificatie van de genetische weefselbeschadigingen die veroorzaakt worden door het chromosoom 9p21bij  ALS en FTLD, samen met de hoge frequentie ervan, maken het op lange termijn een ideaal doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen gericht op het verbeteren van het ziekteproces. “Of het pathogene (ziekteverwekkende) proces samenhangt met een functieverlies waarin de herhalingsuitbreiding het bereiken van de receptie van het verzonden signaal verhindert of dat door het genereren van toxisch RNA de normale cellulaire processen verstoord worden zal door verder onderzoek moeten uitgewezen worden.”  Voegde Traynor er aan toe. "Echter, de grote omvang van de uitbreiding en de ligging in een niet-coderend gebied pleiten eerder voor het laatste mechanisme."

De verstoring van het RNA-metabolisme is reeds aangetoond als een belangrijk mechanisme in die gevallen met TDP43 en FUS mutaties en deze ontdekking levert verder bewijs voor een verstoord RNA-metabolisme als een belangrijke onderliggende sleutel orzaak van de ziekte.

"Dit is enorm spannend", aldus de ALS Association hoofdwetenschapper Dr Lucie Bruijn, Ph.D. "Deze bevindingen zullen een aanzienlijk invloed hebben op het veld zodra we meer beginnen te begrijpen over de gevolgen van deze veranderingen op het ziekteproces. Het zal ons inzicht in FTLD en ALS bevorderen, mogelijk een diagnose instrument opleveren en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen mogelijk maken."

Dr. Traynors team werd gefinancierd door The ALS Association's Abendroth ALS Genetic Discovery Fund, met aanvullende financiering van het Robert Packard Instituut voor ALS onderzoek aan Johns Hopkins. Dr Rademakers’ team werd gefinancierd door de The ALS Association in Florida Chapter en Richard Essey. Beide onderzoeken werden gefinancierd door het National Institute on Aging en het National Institute on Neurological Diseases and Stroke.

Vertaling: Pascale en Dirk ALS secretariaat

Bron: ALS Association

Meer artikels over dit onderwerp:

Video

 
Vlaamse zorgt voor doorbraak in behandeling van spierziekte -GvA

Meer inzicht in ontstaan dementie en ALS - Plus Online

 Onderzoekers vinden gendefect voor dementie en ALS - Erasmus MC

 Grote stap vooruit naar behandeling - Het Belang van Limburg

 Vlaamse ontdekt oorzaak van spierziekte ALS - HLN

 Vlaamse prof ontdekt oorzaak spierziekte ALS - Het Nieuwsblad