Biogen annonce les premiers résultats de l'étude de phase 3 du Tofersen et de son extension en ouvert dans le SOD1-ALS

Dans l'étude de phase 3 VALOR, le critère d'évaluation principal, mesuré par l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R), n'a pas atteint le seuil de signification statistique; cependant, des signes de réduction de la progression de la maladie ont été observés pour de multiples critères d'évaluation secondaires et exploratoires.

L'ensemble des données de VALOR et de son extension ouverte en cours ont montré que les participants qui ont commencé le tofersen plus tôt ont obtenu de meilleurs résultats, ce qui suggère un effet clinique positif.Les principales données sont présentées aujourd'hui lors de la réunion annuelle 2021 de l'American Neurological Association.

Compte tenu de l'importance des besoins médicaux non satisfaits, Biogen va étendre son programme d'accès précoce (EAP) à l'ensemble de la population SOD1-ALS.
 

CAMBRIDGE, Mass. 17 oct. 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Biogen Inc. (Nasdaq : BIIB) a annoncé aujourd'hui les premiers résultats de l'étude pivotale de phase 3 VALOR sur le tofersen (BIIB067), un médicament antisens expérimental évalué pour les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) à superoxyde dismutase 1 (SOD1). Bien que le tofersen n'ait pas atteint le critère d'évaluation principal, à savoir la modification de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R) entre le début et la fin de l'étude, des tendances favorables au tofersen ont été observées dans plusieurs mesures secondaires et exploratoires de l'activité biologique et de la fonction clinique.

De plus, une intégration pré-spécifiée des données de VALOR et de son étude d'extension ouverte en cours (OLE) a renforcé ces résultats et a montré que l'introduction précoce du tofersen entraînait un déclin moindre de plusieurs mesures de la fonction motrice, de la fonction respiratoire, de la force musculaire et de la qualité de vie chez les personnes atteintes de SOD1-ALS. La plupart des effets indésirables observés dans les deux études VALOR et OLE étaient d'une gravité légère à modérée, notamment des douleurs liées à la procédure, des maux de tête, des douleurs dans les extrémités, des chutes et des douleurs dorsales.

Biogen s'engage activement auprès des régulateurs, de la communauté médicale, des groupes de défense des patients et d'autres parties prenantes clés dans le monde entier pour déterminer les prochaines étapes potentielles.

"Les résultats de l'étude VALOR sont encourageants car ils montrent une réduction de la protéine SOD1, une réduction du neurofilament, un biomarqueur potentiel de la maladie neurodégénérative, et des signaux positifs sur plusieurs critères d'évaluation clés, y compris des mesures d'aspects importants de la vie quotidienne des patients atteints de SOD1-ALS", a déclaré Timothy Miller, M.D., Ph.D., investigateur principal de VALOR et directeur du centre SLA à la faculté de médecine de l'université Washington, à St. "L'attente de nouvelles options a été longue et difficile pour la communauté de la SLA, et nous nous réjouissons de cette importante avancée de la recherche dans ce domaine de la maladie difficile à traiter."

"Les données de l'étude de phase 3 sur le tofersen et son extension ouverte ont montré des signes de ralentissement de la progression de la maladie chez les personnes atteintes de SOD1-ALS, une maladie rare et dévastatrice qui entraîne la perte des fonctions quotidiennes et finalement la mort", a déclaré Alfred Sandrock, Jr, M.D., Ph.D., responsable de la recherche et du développement chez Biogen. "À la suite de discussions avec des chercheurs et des bioéthiciens, et après avoir écouté la voix des groupes de défense des patients, nous allons élargir l'accès précoce au tofersen à tous les patients SOD1-ALS éligibles par le biais de notre programme d'accès élargi déjà établi. Nous sommes reconnaissants pour les efforts courageux des patients, des familles, des défenseurs et de la communauté scientifique qui ont contribué à cette importante recherche."

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive qui est uniformément mortelle avec une survie moyenne de trois à cinq ans. La cause la plus fréquente de décès est l'insuffisance respiratoire. La SOD1-ALS est une forme génétique rare de SLA qui représente environ deux pour cent des quelque 168 000 personnes atteintes de la maladie dans le monde. Actuellement, il n'existe aucune option de traitement génétiquement ciblé pour la SLA.

Cliquez ici pour une fiche d'information afin d'en savoir plus sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA) génétique :
http://ml.globenewswire.com/Resource/Download/ae9c9142-ae2a-4d95-8f6f-0b5cf6e80963

Au vu des besoins critiques non satisfaits, Biogen va étendre l'éligibilité à son programme d'accès précoce (EAP) à toutes les personnes atteintes de SOD1-ALS, dans les pays où de tels programmes sont autorisés par la réglementation locale et où l'accès futur peut être assuré. Les programmes EAP permettent aux patients d'avoir accès gratuitement à un médicament avant que le traitement ne soit commercialisé. Si une voie claire pour le tofersen n'est pas établie, ou si un autre essai contrôlé est exigé par les autorités règlementaires, Biogen peut réviser ou interrompre l'EAP.

L'étude VALOR et l'étude d'extension ouverte    

VALOR était une étude de phase 3 de 28 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance, les effets pharmacodynamiques et les biomarqueurs du tofersen 100 mg chez des adultes atteints de SLA associée à une mutation SOD1. Au total, 108 participants ont été randomisés dans VALOR (n=72 au tofersen 100 mg et n=36 au placebo). 

Soixante de ces participants répondaient aux critères d'enrichissement définis par le protocole de l'étude pour une progression rapide de la maladie, constituant la population d'analyse primaire ("progression plus rapide"). Quarante-huit participants n'ont pas satisfait à ces critères d'enrichissement pronostique ("progression plus lente").

L'étude d'extension ouverte est une étude de phase 3 en cours pour les participants qui ont terminé VALOR. Sur les 108 participants à VALOR, 95 se sont inscrits à l'OLE.

Principaux résultats

Dans l'étude VALOR, le critère principal d'efficacité, à savoir la modification du score total de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R) entre le début de l'étude et la semaine 28, dans la population de l'analyse principale (progression plus rapide), n'a pas atteint la signification statistique mesurée par une analyse conjointe (différence de 1.2; p=0,97).   

Des tendances en faveur du tofersen ont été observées dans plusieurs mesures secondaires et exploratoires de l'activité biologique et de la fonction clinique, y compris la fonction motrice, la fonction respiratoire et la qualité de vie. Sur le premier critère secondaire clé de changement par rapport à la ligne de base de la protéine SOD1 totale dans le LCR, un marqueur de l'engagement de la cible, des différences ont été observées entre les groupes tofersen et placebo de 38% et 26% dans les populations à progression plus rapide et plus lente, respectivement. En ce qui concerne le deuxième critère d'évaluation secondaire clé, à savoir la variation par rapport à la ligne de base de la chaîne légère des neurofilaments plasmatiques (NfL), un marqueur potentiel de la dégénérescence neuronale, des différences ont été observées entre les groupes tofersen et placebo de 67 % et 48 % dans les populations progressant plus rapidement et plus lentement, respectivement.  

Dans la population progressant plus rapidement, les tendances ont favorisé le tofersen sur les mesures de la fonction respiratoire (capacité vitale lente (CVL) ; différence de 7.9 % par rapport aux prévisions) et de la force musculaire (dynamomètre à main (DHM) ; différence de 0.02). Des tendances similaires ont été observées pour plusieurs mesures exploratoires des résultats rapportés par les patients, à savoir la gravité de la maladie, la qualité de vie et la fatigue. Le temps médian avant l'évènement n'a pas pu être estimé pour les analyses de survie en raison du faible nombre d'évènements sur la période de 28 semaines.

De plus, avec un suivi à plus long terme dans l'OLE, l'initiation plus précoce du tofersen a systématiquement conduit à une réduction du déclin des mesures de la fonction clinique dans l'ensemble de la population.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents chez les participants recevant du tofersen dans l'étude VALOR étaient les douleurs liées à la procédure, les céphalées, les douleurs aux extrémités, les chutes et les douleurs dorsales. La plupart des EI, tant dans l'étude VALOR que dans l'étude OLE, étaient d'intensité légère à modérée. Dans l'étude VALOR, des EI graves ont été signalés chez 18.1% des participants recevant le tofersen et 13.9% de ceux recevant le placebo. Dans le groupe tofersen, 5.6% des participants ont abandonné le traitement en raison d'un EI. Il n'y a pas eu d'abandon pour cause d'EI dans le groupe placebo. Des évènements neurologiques graves ont été signalés chez 4.8 % des patients recevant du tofersen dans VALOR et son OLE, dont 2 cas de myélite (2.0 %). Un décès a été signalé dans le groupe traité par le tofersen dans VALOR, mais il a été déterminé qu'il n'était pas lié au tofersen.

Détails de la présentation au congrès annuel de l'American Neurological Association (ANA)

Les résultats de VALOR et de l'OLE sont présentés lors du congrès annuel de l'ANA.

Dimanche 17 octobre 2021, 16h20 ET - Résultats de l'étude VALOR de phase 3 et de son extension ouverte : évaluation de l'efficacité clinique et de la sécurité du tofersen chez les adultes atteints de SLA et présentant une mutation SOD1 confirmée, présentés par Timothy Miller, M.D., Ph.D., investigateur principal de VALOR et directeur du centre SLA de la faculté de médecine de l'université Washington, St.
Pour accéder à la présentation, veuillez vous rendre dans la section Investisseurs du site Web de Biogen à l'adresse investors.biogen.com. Après l'évènement, une version archivée sera disponible sur le site Web.

L'engagement de Biogen dans la SLA
Depuis plus de dix ans, Biogen s'est engagé à faire progresser la recherche sur la SLA afin de mieux comprendre la maladie. L'entreprise a continué d'investir dans la recherche et d'en être le pionnier, malgré la décision difficile de mettre fin à un actif de SLA au stade avancé en 2013. Biogen a appliqué des enseignements importants à son large portefeuille d'actifs pour la SLA génétique et d'autres formes de SLA, dans le but d'augmenter la probabilité d'apporter une thérapie potentielle aux patients qui en ont besoin. Ces connaissances appliquées comprennent l'évaluation de cibles génétiquement validées dans des populations de patients définies, la recherche de la modalité la plus appropriée pour chaque cible et l'utilisation de critères d'évaluation clinique sensibles. Aujourd'hui, l'entreprise dispose d'un large portefeuille de médicaments expérimentaux en cours d'évaluation dans la SLA.

A propos de Tofersen
Le Tofersen est un médicament antisens en cours d'évaluation pour le traitement potentiel de la SOD1-ALS. Le tofersen se lie à l'ARNm de la SOD1, permettant sa dégradation par la RNase-H dans le but de réduire la synthèse de la production de la protéine SOD1. Le tofersen est également étudié dans le cadre de l'étude de phase 3 ATLAS, qui vise à évaluer la capacité du tofersen à retarder l'apparition des symptômes lorsqu'il est initié chez des personnes présymptomatiques présentant une mutation génétique de la SOD1 et des signes biomarqueurs d'activité de la maladie. en a acquis la licence du tofersen auprès de Ionis Pharmaceuticals, Inc. dans le cadre d'un accord de licence et de développement en collaboration.

A propos de l'étude VALOR de phase 3 (NCT02623699)
VALOR était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la tolérance et les effets pharmacodynamiques du tofersen 100 mg chez des adultes atteints de SLA et présentant une mutation SOD1 confirmée. Les sujets ont été randomisés pour recevoir du tofersen ou un placebo. Au total, 108 participants ont été randomisés dans VALOR (n=72 au tofersen 100 mg et n=36 au placebo). Soixante de ces participants répondaient aux critères d'enrichissement du pronostic de l'étude concernant la progression rapide de la maladie en fonction du type de mutation SOD1 et du déclin de la pente de l'ALSFRS-R avant la randomisation et constituaient la population de l'analyse primaire ("population à progression rapide"). Quarante-huit participants ne répondaient pas à ces critères d'enrichissement pronostique ("population à progression plus lente"). Pour plus d'informations sur l'étude VALOR de phase 3, visitez le site www.clinicaltrials.gov.

A propos de la sclérose latérale amyotrophique et de SOD1-ALS
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare, progressive et mortelle qui entraîne la perte de neurones moteurs dans le cerveau et la moelle épinière, responsables du contrôle des mouvements musculaires volontaires. Les personnes atteintes de la SLA présentent une faiblesse et une atrophie musculaires, ce qui entraîne une perte d'indépendance, car elles perdent progressivement la capacité de bouger, de parler, de manger et, éventuellement, de respirer. L'espérance de vie des personnes atteintes de SLA est de 3 à 5 ans à partir du moment où les symptômes se manifestent. Plusieurs gènes ont été impliqués dans la SLA. Les mutations du gène SOD1 sont responsables d'environ deux pour cent de tous les cas de SLA (SOD1-ALS). La SOD1-ALS peut survenir chez des patients avec ou sans antécédents familiaux de SLA. Les tests génétiques peuvent aider à déterminer si la SLA d'une personne est associée à une mutation génétique, même chez les personnes sans antécédents familiaux de la maladie.
 

Bron: website Biogen