Biomarqueur pour la c9?

L'expression réduite du gène C9orf72 dans la c9FTD/SLA est causée par la triméthylation de l'histone, un événement épigénétique détectable dans le sang

Rosa Rademakers,

Résumé
Les personnes porteuses des répétitions élargies (GGGGCC) dans le gène C9orf72 représentent un pourcentage important des patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (FTD). Élucider comment ces répétitions élargies causent la « c9FTD/SLA » est depuis devenu un objectif important dans la recherche. À cette fin, nous avons cherché à vérifier si des modifications épigénétiques sont responsables de la diminution des niveaux d'expression du C9orf72 observée chez les patients c9FTD/SLA. Nous avons obtenu des échantillons du tissu cérébrale de dix individus c9FTD/SLA, et de neuf cas sans une répétition élargie C9orf72 et de neuf participants de contrôle et des lignées de cellules fibroblastoid provenant de sept porteurs de la répétition élargie C9orf72 et sept participants porteurs d'allèles normaux. L’immunoprécipitation à la chromatine utilisant des anticorps de l'histone H3 et H4 triméthylés à lysines 9 (H3K9), 27 (H3K27), 79 (H3K79) et 20 (H4K20) a révélé que ces résidus triméthylés se lient fortement aux répétitions élargies C9orf72 dans le tissu cérébral, mais pas aux répétitions non pathogènes. Notre conclusion que les niveaux d'ARNm de C9orf72 sont réduits dans le cortex frontal et le cerebellum des patients c9FTD/ALS est conforme à la triméthylation de ces résidus d'histone, un événement connu pour réprimer l'expression des gènes. En outre, traiter des fibroblastes dérivés de transporteurs avec la 5-aza-2-désoxycytidine, un agent de demethylation d’ADN et d’histone, non seulement diminuait la liaison du C9orf72 aux résidus d'histone triméthylés, mais a augmenté aussi l'expression de l'ARNm du C9orf72. Nos résultats fournissent de convaincantes preuves que la triméthylation des résidus de lysine au sein des histones H3 et H4 est un nouveau mécanisme impliqué de la réduction de l'expression de l'ARNm du C9orf72 chez les porteurs de répétitions élargies. Important, nous montrons que la liaison du mutant C9orf72 aux H3K9 et H3K27 triméthylés est détectable dans le sang des patients c9FTD/SLA. La confirmation de ces résultats passionnants en utilisant le sang d'une plus grande cohorte de patients, pourrait établir cet événement épigénétique nouveau comme biomarqueur pour la c9FTD/SLA.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Springer