Toekomstige biomarker c9

29-10-2013

De verminderde C9orf72 genexpressie in c9FTD/ALS wordt veroorzaakt door histone trimethylatie, een epigenetische gebeurtenis detecteerbaar in bloed

Rosa Rademakers,

Abstract
Personen met de uitgebreide repetitie (GGGGCC) in het C9orf72 -gen vertegenwoordigen een aanzienlijk percentage van de patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD). Het mechanisme ophelderen van hoe deze uitgebreide repetitie "c9FTD/ALS" veroorzaakt, is sindsdien een belangrijk doel van het onderzoek. Daarom wilden we onderzoeken of epigenetische veranderingen verantwoordelijk zijn voor de daling in de C9orf72 expressie niveaus waargenomen in c9FTD/ALS-patiënten. We hebben hersenweefsel verkregen van tien c9FTD/ALSpatiënten, van negen FTD/ALS-patiënten zonder C9orf72 repeat expansie, en negen controle deelnemers. We hebben fibroblastoid cellijnen gegenereerd op basis van zeven C9orf72 repeat expansie dragers en zeven deelnemers met normale allelen. Uit chromatine immunoprecipitatie met antilichamen voor histonen H3 en H4 getrimethyleerd op lysines 9 (H3K9), 27 (H3K27), 79 (H3K79) en 20 (H4K20) bleek dat deze getrimethyleerde residuen sterk aan de C9orf72 repeat expansie in het hersenweefsel binden, maar niet aan niet-pathogene repeats. Onze bevinding dat C9orf72 mRNA niveaus worden verminderd in de frontale cortices en cerebella van c9FTD/ALS-patiënten is consistent met de trimethylatie van deze histone residuen, een event bekend voor het onderdrukken van genexpressie. Bovendien, behandeling van fibroblasten afkomstig van dragers van de repeat, met 5-aza-2-deoxycytidine, een DNA en histone demethylerend agens, deden niet alleen de C9orf72 binding aan getrimethyleerde histone residuen dalen, maar verhoogden ook deC9orf72 mRNA expressie. Onze resultaten geven overtuigend bewijs dat trimethylatie van lysine residuen in de histonen H3 en H4 een nieuw mechanisme is betrokken bij het verminderen van de C9orf72 mRNA expressie in dragers van de repeat expansie. Van belang is dat we laten zien dat mutant C9orf72 binding aan getrimethyleerd H3K9 en H3K27 kan worden opgespoord in het bloed van c9FTD/ALS-patiënten. Bevestiging van deze spannende resultaten met behulp van bloed uit een grotere cohorte van patiënten kan deze nieuwe epigenetische gebeurtenis vaststellen als biomarker voor c9FTD/ALS.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Springer

Share