Des cellules souches dérivées de patients SLA ont été utilisées pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles

Kevin Eggan est un professeur et nvestigateur principal au Harvard Stem Cell Institute à l'Université de Harvard. (Source photo : www.mcb.harvard.edu)

Des chercheurs en SLA du Harvard Stem Cell Institute ont découvert un mécanisme lié à plusieurs mutations différentes qui causent SLA dans deux nouvelles études. La recherche, dirigée par Kevin Eggan, démontre que les mutations de SOD1 et C9orf72 causent une hyperactivité dans les neurones moteurs. Au fil du temps, finalement, cela conduit à la dégénérescence. Les chercheurs pensent que la réduction de cette hyperactivité pourrait être une cible thérapeutique pour le traitement SLA.

Les efforts pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie ont été une priorité de la recherche de la SLA pendant de nombreuses années. Malgré les efforts courageux et une compréhension accrue de façon spectaculaire de la base moléculaire de la maladie, très peu d'essais cliniques ont donné des résultats fiables. Elhad a noté qu'une grande partie du travail préliminaire est effectuée dans les modèles de rongeurs ayant SLA et pas dans les cellules humaines. Des différences subtiles entre la biologie des rongeurs et les humains pourraient expliquer pourquoi les essais cliniques ALS ont eu tant de difficultés.

La première étude, publiée dans Cell Stem Cell, utilisait des cellules souches dérivées de deux patients SLA présentant des mutations dans la SOD1. En utilisant une technique appelée séquençage RNA, les chercheurs ont identifié les modifications génétiques et fonctionnelles aux motoneurones dues à des mutations SOD1. Les changements des neurones moteurs qu’ils ont trouvé, tels que l’augmentation du stress oxydatif, le fonctionnement mitochondrial diminué et l’augmentation de l'excitabilité neuronale, montraient les changements observés comme dans les modèles murins de la SLA. Bien que les modèles de rongeurs de la SLA ne sont pas parfaits, ces résultats montrent qu'ils ne sont pas complètement incorrects non plus.

Dans la seconde étude, publiée dans Cell Reports, Elhad et collègues ont regardé de plus près à l'excitabilité neuronale, vue dans la première étude. Tandis que les neurones sains n’incitent sauf si stimulés, les motoneurones porteuses de mutations liées à la SLA travaillent sporadiquement, même sans aucun stimulus. Cette augmentation de l'hyperexcitabilité neuronale déclenche une augmentation de malformation, qui ne fait qu'accroître l'excitabilité des neurones moteurs qui crée une boucle de rétroaction positive.

En regardant de plus près, Elhad a découvert que les canaux potassiques fermés semblent être le principal coupable de cette boucle de rétroaction. La RÉTIGABINE, médicament qui a été récemment approuvé par la FDA pour le traitement de l'épilepsie, permet l’ouverture des canaux potassiques, et les chercheurs ont débuté d‘essais cliniques humains de phase I pour tester l'innocuité du médicament chez les patients SLA.

Elhad dit que ces études montrent comment les cellules souches peuvent être utilisées dans l'étude non seulement de la base moléculaire de la SLA, mais aussi du développement de nouvelles cibles thérapeutiques.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : The Packard Center