De nouvelles données sur le Tofersen sur 12 mois montrent un bénéfice cliniquement significatif chez les personnes atteintes de SOD1-ALS

- Les données sur 12 mois montrent que l'initiation précoce du tofersen a ralenti le déclin des mesures de la fonction clinique et respiratoire, de la force et de la qualité de vie.
- Le tofersen a également entraîné des réductions importantes et durables du neurofilament, un marqueur de la neurodégénérescence.
- La SOD1-ALS est une forme génétique rare, progressive et mortelle de la maladie, qui entraîne la perte des fonctions quotidiennes et touche environ 2% des personnes atteintes de SLA.

Biogen a annoncé aujourd'hui de nouvelles données sur 12 mois pour le tofersen, un médicament antisens expérimental pour les personnes atteintes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) à superoxyde dismutase 1 (SOD1). Les données montrent que l'initiation précoce du tofersen par rapport à une initiation tardive (six mois plus tard dans l'étude d'extension ouverte [OLE]) a ralenti le déclin de la fonction clinique, de la fonction respiratoire, de la force musculaire et de la qualité de vie. Au moment de l'analyse, comme la majorité des participants ont survécu sans ventilation permanente (VP), le temps médian jusqu'au décès ou à la VP n'a pas pu être estimé. Cependant, les premières données de survie suggèrent un risque plus faible de décès ou de PV avec une initiation plus précoce du tofersen. Ces résultats sont basés sur les nouvelles données intégrées de l'étude pivotale de phase 3 VALOR et de son étude OLE.

Les données ont été présentées à la réunion de l'European Network to Cure ALS (ENCALS) à Édimbourg, en Écosse.

Résultats cliniques
Comme indiqué précédemment en octobre 2021, l'étude VALOR, une étude randomisée de phase 3 d'une durée de six mois, n'a pas atteint le critère d'évaluation principal, à savoir la modification de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R) entre le début et la semaine 28. Cependant, des tendances de réduction de la progression de la maladie ont été observées pour plusieurs critères secondaires et exploratoires. Les nouvelles données à 12 mois s'appuient sur les résultats précédemment observés lors de la lecture initiale.

"Les résultats initiaux à six mois et maintenant à 12 mois montrent que le tofersen a eu un impact sur des mesures importantes pour les personnes atteintes de SOD1-ALS", a déclaré Timothy Miller, M.D., Ph.D., investigateur principal de VALOR et co-directeur du ALS Center à la Washington University School of Medicine, St. Louis. "Ces nouvelles données sur 12 mois montrent que le tofersen a ralenti de manière constante la progression de la maladie sur l'ensemble des critères d'évaluation et, s'il est approuvé, il pourrait changer de manière significative la vie des personnes vivant avec la SOD1-ALS."

Les données à 12 mois comparent l'initiation précoce du tofersen (au début de VALOR) à l'initiation retardée du tofersen (six mois plus tard, dans l'OLE). Sur 12 mois, dans la population globale de l'étude, les résultats sont en faveur d'une initiation précoce du tofersen sur les mesures de:

- Fonction clinique mesurée par l'ALSFRS-R (différence de 3.5 points; intervalle de confiance à 95% [IC]: 0.4, 6.7).
- la fonction respiratoire mesurée par la capacité vitale lente (différence de 9.2% prévue ; IC à 95%: 1.7, 16.6)
- Force musculaire mesurée par le mégascore de la dynamométrie manuelle (différence de 0.28; IC à 95%: 0.05, 0.52).
- Qualité de vie mesurée par le questionnaire d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique en 5 points (ALSAQ-5) (différence de 10.3 points; IC à 95%: -17.3, -3.2).

Au moment de l'analyse, étant donné que la majorité des participants ont survécu sans PV, le temps médian jusqu'au décès ou la PV et le temps médian jusqu'au décès, n'ont pas pu être estimés. Cependant, les premières données de survie suggèrent un risque plus faible de décès ou de PV (Hazard ratio [HR] 0.36; 95% CI: 0.137, 0.941) et de décès (HR 0,27; 95% CI: 0.084, 0.890) avec une initiation plus précoce du tofersen.

Résultats des biomarqueurs
Les derniers résultats à 12 mois montrent que les réductions de la protéine SOD1 totale (un marqueur de l'engagement de la cible) et du neurofilament (un marqueur des lésions axonales et de la neurodégénérescence) se sont maintenues dans le temps.

"Dans le cas de la SLA, les personnes dont la maladie évolue plus rapidement présentent des taux de neurofilaments plus élevés, très probablement parce que leurs neurones et leurs axones se dégradent plus rapidement", a déclaré le Dr Merit Cudkowicz, co-investigatrice principale de l'essai VALOR et co-fondatrice du Northeast ALS Consortium, directrice du Healey & AMG Center for ALS, présidente du département de neurologie du Massachusetts General Hospital et professeur de neurologie Julieanne Dorn à la Harvard Medical School. "Le Tofersen a réduit les niveaux de neurofilaments d'environ 40 à 50%. La combinaison de ces résultats sur les biomarqueurs et des données sur les résultats cliniques fournit des preuves supplémentaires du potentiel du tofersen à ralentir efficacement la progression implacable de la SOD1-ALS."

Le tofersen a réduit les taux de protéines SOD1 totales dans le LCR et les taux de neurofilaments plasmatiques dans les groupes à démarrage précoce et tardif comme suit :
- 33% et 21% de réduction de la protéine SOD1, la cible visée par le tofersen, respectivement.
- 51% et 41% de réduction des neurofilaments plasmatiques, un marqueur de lésion neuronale, respectivement.

Résultats de sécurité
Les événements indésirables (EI) les plus fréquents chez les participants recevant du tofersen dans l'étude VALOR et l'étude OLE étaient les céphalées, les douleurs liées à la procédure, les chutes, les douleurs dorsales et les douleurs des extrémités. La plupart des EI dans les études VALOR et OLE étaient d'intensité légère à modérée. Des EI graves ont été signalés chez 36,5% des participants ayant reçu du tofersen dans l'étude VALOR et/ou l'étude OLE et 17,3% des participants ont arrêté le traitement en raison d'un EI. Des événements neurologiques graves, notamment une myélite, une radiculite, une méningite aseptique et un œdème papillaire, ont été signalés chez 6,7% des participants ayant reçu du tofersen dans VALOR et son OLE. Quatorze décès ont été signalés chez les participants traités par le tofersen dans VALOR et l'OLE, et il a été déterminé que tous n'étaient pas liés au tofersen.

À propos de VALOR et de l'OLE
VALOR était une étude de phase 3 de 28 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer les effets du tofersen 100 mg chez 108 adultes atteints de SLA associée à une mutation SOD1. Au total, 108 participants ont été randomisés dans VALOR (n=72 au tofersen 100 mg et n=36 au placebo). Parmi ces participants, 95 se sont inscrits à l'étude OLE en cours. Au moment de l'analyse, tous les participants avaient la possibilité d'être suivis pendant au moins 12 mois, avec une exposition médiane au tofersen d'environ 20 mois (fourchette : 1 - 34 mois).

Pour tenir compte de l'hétérogénéité de la maladie, les analyses cliniques prévues ont ajusté les niveaux de neurofilaments comme marqueur du taux de progression de la maladie au départ. Les neurofilaments sont des protéines qui augmentent dans le sang et le liquide céphalo-rachidien lorsque les neurones ou leurs axones sont endommagés. Il a été démontré que les neurofilaments sont un marqueur pronostique de la progression de la maladie et de la survie dans la SLA.

"Depuis plus de dix ans, Biogen cherche de nouveaux médicaments pour la SLA. Ces données supplémentaires renforcent notre foi dans le tofersen et nous continuerons à suivre la science pour changer le cours de cette maladie cruelle et mortelle", a déclaré Toby Ferguson, M.D., Ph.D., vice-président et chef de l'unité de développement neuromusculaire chez Biogen. "Biogen s'engage auprès de la FDA et des régulateurs du monde entier, de la communauté médicale et des groupes de défense des patients et fournira des mises à jour sur les prochaines étapes le cas échéant."

À propos de Tofersen
Tofersen est un médicament antisens en cours d'évaluation pour le traitement potentiel de la SOD1-ALS. Le Tofersen se lie à l'ARNm de la SOD1, permettant sa dégradation par la RNase-H dans le but de réduire la synthèse de la production de la protéine SOD1. Outre l'extension ouverte de VALOR, le tofersen fait l'objet de l'étude de phase 3 ATLAS, qui vise à déterminer si le tofersen peut retarder l'apparition des symptômes lorsqu'il est administré à des personnes présymptomatiques présentant une mutation génétique de la SOD1 et des signes biomarqueurs d'activité de la maladie. Biogen a acquis la licence du tofersen auprès de Ionis Pharmaceuticals, Inc. dans le cadre d'un accord de licence et de développement en collaboration.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
                                                                         
Source: Site web de la salle de presse de Biogen