Exposition à des substances toxiques et pathogenèse de la SLA : état des lieux et perspectives de la recherche

Résumé d’un article sur l’influence de l’environnement sur le développement de la SLA.

Francesca Trojsi 1,2, *, Maria Rosaria Monsurrò 1,2 et Gioacchino Tedeschi 1,2
1 Faculté de médecine, département des sciences chirurgicales, neurologiques, du métabolisme et comportementales, Deuxième Université de Naples, Piazza Miraglia 2, Naples 80138, Italië 2 Institut neurologique pour diagnostics et soins « Hermitage Capodimonte », Via Cupa delle Tozzole 2, Naples 80131, Italië
Publié le 24 juillet 2013 (Special Issue Molecular Research in Neurotoxicology)
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Résumé:
Le fait que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) serait causée par des interactions gène-environnement bénéficie d’un large consensus scientifique. En fait, seulement 10 % des SLA diagnostiquées ayant une cause génétique, les autres cas pourraient être causés par l’interaction gène-environnement. On a, cependant, accordé que relativement peu d’attention à l’environnement et aux facteurs de style de vie pouvant induire une dégénérescence massive des motoneurones et déclencher la SLA, même si l'exposition aux produits chimiques, y compris le plomb et les pesticides, l’environnement agricole, le tabagisme, l’activité physique intense, les traumatismes et les champs électromagnétiques sont associés à un risque accru de SLA. Cet article résume nos connaissances actuelles sur les causes toxiques possibles de la SLA, avec l'accent sur le rôle des cyanobactéries, des métaux lourds et des pesticides comme facteurs de risque possibles pour le développement de la SLA. Nous résumerons les données les plus récentes des études épidémiologiques et les données expérimentales des tests animaliers et cellulaires et démontrerons que les éventuels liens de causalité entre les toxines environnementales et la pathogenèse de la SLA ne sont pas encore entièrement prouvés, ce qui justifie la nécessité de poursuivre les recherches.

Introduction:
La conception de la SLA a évolué, ces dernières années, d'un syndrome clinique caractérisé par la dégénérescence des motoneurones vers une affection multi-système présentant de fortes similitudes avec la démence fronto-temporale. Des constatations neuro-pathologiques et génétiques ont induit l'hypothèse d'un nouveau modèle pour la pathogénèse SLA, fortement influencé par l'augmentation des agrégats de protéines dans le cytoplasme des neurones dégénérés. Des nouveaux éléments de preuve appuient la vision que le repliement erroné des protéines liées à la SLA a un impact significatif sur le déclenchement des processus neuro-dégénératifs. En particulier, des mutants tels que le SOD1 (gène codant l’enzyme superoxide dismutase-1) ou la protéine cellulaire liante TAR ADN 43 (TDP-43) sont des molécules clés impliquées dans la pathogenèse de la SLA famille (fALS) et sporadique (sALS). Il devient de plus en plus clair que la SLA est une maladie polygénique à pénétration variable. En outre, étant donné que la sALS représente environ 90 % des cas, l’hypothèse est que l'exposition aux polluants environnementaux peut interagir avec la vulnérabilité génétique individuelle et jouer ainsi un rôle important dans la pathogenèse de la maladie.

Nous voulons donner un aperçu des récents développements sur d’éventuelles étiologies par toxiques de la SLA, principalement les avancées au cours des cinq dernières années, en particulier sur les connaissances actuelles sur les cyanobactéries, les métaux lourds et les pesticides. Ensuite, nous évoquerons principalement une preuve intéressante des interactions gène-environnement comme déclencheurs probable du processus neuro-dégénératif, en parallèle avec le modèle multifactoriel pour la pathogenèse SLA, selon lequel les composantes génétiques et environnementales doivent être étudiées de façon complémentaire pour se former une image globale.

Perspectives d’avenir et conclusions:
Les mécanismes de la dégénérescence des motoneurones chez la SLA sont de mieux en mieux identifiés. L'hétérogénéité des multiples facteurs étiologiques pouvant éventuellement induire la neuro-dégénérescence SLA, des mutations des gènes de décodage ubiquitaires détritivores ou modulateurs de régulation de la transcription génétique aux facteurs environnementaux encore incertains, accentue le caractère multifactoriel de la maladie. Vu la pertinence prouvée de l'interaction gène-environnement pour les causes environnementales de la SLA, le rôle effectif des facteurs de risque environnementaux devrait être examiné de manière approfondie pour la pathogenèse SLA par des recherches avancées sur le plan épidémiologique et génétique. L’expérimentation cellulaire et animalière peut être utile pour l'exploration de la biochimie fondamentale de la dégénérescence des motoneurones. En l'absence de d’études détaillées sur la contribution de multiples facteurs de sensibilité associés à la pathogenèse SLA, la constatation de résultats contradictoires pourrait expliquer le rôle potentiel des toxines environnementales. En outre, des études prospectives supplémentaires devraient se concentrer sur des groupes-cibles spécifiques et sur l'évaluation des sources possibles de pollution, à l'aide techniques simulatrices d'environnement et de systèmes d’information géographique.

En fait, la disponibilité récente de grandes quantités de données, tels que les registres de population pALS, pour détection de cas et établissement d’occurrence, peut contenir de l'information utile et intéressante pour mieux comprendre l'étiopathologie de la maladie. Des données épidémiologiques et expérimentales certifiées révèlent que certains pesticides et la cyanotoxine BMAA présentent certaines caractéristiques biologiques de déclencheurs ou de cause de SLA et que seuls les gènes PON semblent disposer d'une possible influence médiatrice sur les effets des toxines environnementales induisant la SLA.

Les résultats rares ou contradictoires concernant l'implication du plomb, du mercure, des décharges électriques et de l’exposition électromagnétique (EMF) dans la pathogenèse SLA sont probablement dus à des biais méthodologiques des études sur ces sujets, comme la faible occurrence statistique, une classification erronée et un contrôle encore insuffisant des variables parasites. Fait remarquable, au cours de la dernière décennie, le domaine de l'épigénétique a émergé, révélant que les modifications de l'ADN, y compris de l’ADN lié aux histones, la méthylation de l'ADN et le remodelage de la chromatine, qui peuvent dépendre d’indices environnementaux tels que le mode de vie, le régime alimentaire et l'exposition aux toxines, fournissent aussi des niveaux de régulation génétiques et altèrent l'expression des gènes. Pour comprendre l'origine et l'évolution de la SLA, les facteurs épigénétiques sont probablement bien mieux adaptés que la génétique, les facteurs épigénétiques déviants pouvant être acquis tout au long d’une vie.

Une hypothèse est que l’exposition environnementale tout au long d’une vie résulte en la perte d’homéostasie épigénétique dans le système nerveux central (SNC), qui à son tour provoque des expressions génétiques anormales et contribue ainsi au dysfonctionnement du SNC et, dans certains cas, au développement de la SLA. Cette modulation épigénétique est assez similaire à celle décrite pour le vieillissement et liée à la perte de plasticité phénotypique due à des signaux environnementaux externes.

D'autres études seront nécessaires pour examiner ce mécanisme pathogène inhabituel et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Résumé par Karla, Ligue SLA

Traduction : Fabien