Des chercheurs de Stanford identifient des suspects génétiques dans la SLA sporadique

STANFORD, Californie, des chercheurs de la Stanford University School of Medicine ont identifié des mutations dans plusieurs nouveaux gènes qui pourraient être associés au développement de cas spontanés de la maladie neurodégénérative connue comme la sclérose latérale amyotrophique, ou SLA. Cette condition fatale, dans laquelle les neurones moteurs qui contrôlent le mouvement et la respiration cessent progressivement de fonctionner, n’a pas de remède.

Bien que les chercheurs connaissent certaines mutations associées à des formes héritées de la SLA, la majorité des patients n'ont aucun antécédent familial de la maladie, et il y a peu d'indices quant à sa cause. Les chercheurs de Stanford ont comparé les séquences d'ADN de 47 patients qui ont la forme spontanée de la maladie, dite la SLA sporadique, avec celui de leurs parents pas affectés. L'objectif était d'identifier de nouvelles mutations chez le patient, mais qui n’existaient pas chez aucun des parents, et qui peuvent avoir contribué au développement de la maladie.

Plusieurs suspects sont des mutations dans les gènes qui codent pour les régulateurs de la chromatine - protéines cellulaires qui régissent comment l'ADN est compressé dans le noyau d'une cellule et comment elle est accessible lorsque les gènes sont exprimés. Membres de la protéine de l'un de ces complexes régulateurs de la chromatine ont récemment montré de jouer un rôle dans le développement normal et dans certaines formes de cancer.

« Le mieux que nous connaissons les causes génétiques de la maladie, le mieux quant aux possibles cibles thérapeutiques », a déclaré Aaron Gitler, Ph.D., professeur associé de génétique. « Jusqu'à présent, les chercheurs ont principalement invoqué les familles nombreuses avec de nombreux cas de SLA héréditaire et ont tenté de localiser les régions génétiques qui semblent se produire uniquement chez les patients. Mais plus de 90 % des cas de SLA sont sporadiques, et plusieurs des gènes impliqués dans ces cas sont inconnus. »

Gitler est co-auteur de l'étude, qui sera publiée en ligne le 26 mai dans la Revue Nature Neuroscience. Alessandra Chesi, postdoctorale, Ph.D., est l'auteur principal. Gitler et Chesi ont collaboré avec les membres du laboratoire de Gerald Crabtree, MD, professeur de biologie du développement et de la pathologie. Crabtree, un investigateur du Howard Hughes Medical Institute, est également co-auteur de l'étude.

Chesi et Gitler ont combiné un raisonnement déductif avec les progrès récents dans la technologie de séquençage pour réaliser les travaux, qui s'appuyaient sur la disponibilité des échantillons génétiques provenant non seulement des patients SLA, mais aussi des parents pas affectés des patients. Ces trios peuvent être difficiles à obtenir pour des maladies comme la SLA sporadique qui frappe jusqu'à l'âge adulte, quand les parents d'un patient ne vivent peut-être plus. Gitler et Chesi ont collaboré avec des chercheurs de l'Université Emory et de l'Université Johns Hopkins pour prélever ces échantillons.

Les chercheurs ont comparé les séquences d'une partie du génome appelée l'exome, qui contribue directement aux séquences d'acides aminés de toutes les protéines dans une cellule. (De nombreux gènes contiennent des régions intermédiaires, non-codant pour des protéines de l'ADN appelées introns qui sont enlevés avant la production de protéines). Des mutations qui ne se trouvaient que dans l'exome du patient, mais pas dans celui de ses parents, étaient considérées comme des candidats potentiels associés à la mala- die -en particulier si elles affectaient la composition ou la structure de la protéine résultante de ce gène.

En se concentrant sur juste l'exome, qui est environ 1 % de la quantité totale d'ADN dans chaque cellule humaine, cela réduit considérablement la quantité totale d'ADN qui doit être séquencé et a permis aux chercheurs d'atteindre une couverture relativement élevée (ou de séquencement répété pour assurer l'exactitude) de chaque échantillon.

« Nous avons voulu trouver de nouveaux changements chez les patients », a déclaré Chesi. « Elles représentent une classe de mutations appelée mutations de novo qui se sont probablement produites lors de la production de cellules reproductrices des parents. » En conséquence, ces mutations se trouvent dans toutes les cellules des patients, mais pas dans celles de leurs parents ou de leurs frères et sœurs.

En utilisant la technique de séquençage de l'exome, les chercheurs ont identifié 25 mutations de novo chez les patients SLA. Parmi ceux, cinq sont connues pour être dans les gènes impliqués dans la régulation de la forme serrée d'ADN appelée chromatine - une proportion qui est beaucoup plus élevée qu'on aurait attendu par hasard, selon Chesi.

En outre, parmi les cinq protéines régulatrices de la chromatine, le SS18L1, se trouve un membre d'un complexe neurone-spécifique appelé confié, qui a longtemps été étudié dans le laboratoire de Crabtree. Ce complexe est fortement exprimé dans le cerveau et la moelle épinière et influence la capacité des neurones pour former la ramification des structures appelée dendrites qui sont essentielles pour la signalisation du nerf.

« Nous avons constaté que, dans un cas sporadique de SLA, les neuf derniers acides aminés de cette protéine sont manquants », a déclaré Gitler. « Je savais que le labo de Gerald Crabtree investigait le SS18L1, donc je l'ai interrogé à ce sujet. En effet, ils avaient déjà identifié ces acides aminés qui sont très importants pour la fonction de la protéine. »

Lorsque les chercheurs ont exprimé le mutant SS18L1 dans les neurones moteurs isolés des embryons de souris, ils ont constaté que les neurones étaient incapables de s'étendre et de développer de dendrites nouvelles aussi robustes que les neurones normaux en réponse à des stimuli. Ils ont également montré que le SS18L1 semble interagir physiquement avec une autre protéine connue pour être impliquée dans des cas familiaux ou héréditaires de SLA.

Bien que les résultats soient intéressants, les chercheurs remarquent que davantage de travail est nécessaire pour démontrer de façon concluante si et comment les mutations SS18L1 contribuent à des cas sporadiques de la SLA. Mais maintenant, ils ont une piste où chercher chez les autres patients, sans exiger l'existence des trios de patient et parents. Ils envisagent de séquencer les SS18L1 et les autres candidats dans quelques milliers de cas de SLA sporadique.

« C'est la première analyse systématique des triades SLA pour la présence de mutations de novo, » a déclaré Chesi. « Maintenant nous avons une liste de gènes candidats, que nous pouvons poursuivre. Nous n'avons pas prouvé que ces mutations entraînent la SLA, mais nous avons démontré, au moins dans le cadre du SS18L1, que la mutation portée par certains patients est préjudiciable à la protéine et affecte la capacité des neurones moteurs souris à former des dendrites. »

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Autres co-auteurs de Stanford incluent l’étudiant diplômé Brett Staahl et les chercheurs postdoctoraux Ana Jovicic, PhD, Julien Couthouis, PhD, Alya Raphael, PhD et Laura Elias, PhD.

La recherche a été financée par un National Institutes of Health Director's New Innovator Award (1DP2OD004417), les National Institutes of Health (1R01NS065317 and 5U01NS062713), le Department of Defense ALS Research Program, le Pew Charitable Trusts, la Rita Allen Foundation, le Packard Center for ALS Research à Johns Hopkins, le National Health and Medical Research Council d’Australie et le Motor Neurone Disease Research Institute, d'Australie.

Plus d’nformations sur le département de génétique de Stanford, qui a soutenu les travaux, sont disponibles à http://Genetics.Stanford.edu/ .

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : EurekAlert!