Une étude japonaise identifie les facteurs génétiques influençant la survie dans la SLA

Des chercheurs ont identifié de nouvelles variantes génétiques susceptibles d'influencer la survie des patients atteints de SLA sporadique au Japon.

Des analyses génétiques menées sur plus de 1.000 patients atteints de SLA ont révélé que de petites modifications des gènes FGF1, THSD7A et LRP1 pouvaient influer sur le pronostic des patients. Dans les cellules nerveuses dérivées des patients, les variantes identifiées ont entraîné une faible activité des gènes et une réduction de la survie des cellules.

"L'identification des facteurs génétiques associés à la survie des patients atteints de SLA et le développement de modèles cellulaires dérivés de patients qui reflètent ces facteurs pourraient contribuer à la formulation d'une thérapie ciblée pour la SLA", ont écrit les chercheurs.

L'étude "Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic ALS: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients" (’’Facteurs génétiques affectant la survie des patients japonais atteints de SLA sporadique: étude d'association à l'échelle du génome et vérification dans les motoneurones dérivés de l'iPSC des patients")  a été publiée dans le Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Des mutations dans plus de 40 gènes ont été associées à la SLA familiale. En revanche, dans la plupart des cas de SLA sporadique, ou sans antécédents familiaux connus, aucune mutation responsable de la maladie n'a été identifiée.

Néanmoins, des études indiquent que de petites variations génétiques, appelées polymorphismes de nucléotides simples (SNP), peuvent influencer le pronostic de la maladie et la survie chez ces patients.

Les facteurs génétiques chez les patients asiatiques n'ont pas été identifiés, selon les scientifiques

Les SNP sont des modifications génétiques qui n'affectent qu'un seul nucléotide, c'est-à-dire un élément constitutif de l'ADN. Il s'agit du type de variation génétique le plus courant chez l'homme, y compris chez les personnes en bonne santé. Bien qu'ils ne provoquent généralement pas directement de maladie, ils peuvent influencer le risque de maladie, les manifestations de la maladie ou le pronostic.

La plupart des études évaluant les SNP liés au pronostic de la SLA ont été réalisées sur des populations blanches, de sorte que les facteurs génétiques influençant la survie des patients asiatiques n'ont pas été identifiés, selon les scientifiques.

Dans cette étude, le groupe d'étude du Consortium japonais pour la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique (JaCALS), qui comprenait des chercheurs de plusieurs centres japonais, a réalisé une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour rechercher des facteurs génétiques de survie chez 1.076 patients atteints de SLA sporadique au Japon.

Les études GWAS examinent un grand nombre de gènes - chez un grand nombre de patients - à la recherche de relations entre les SNP et un résultat d'intérêt, qui dans ce cas était la survie.

En fin de compte, ils ont identifié des SNP dans trois gènes particuliers - FGF1, THSD7A et LRP1 - qui étaient significativement associés aux résultats de survie chez les patients atteints de SLA.

Des variantes dans d'autres gènes, tels que CAMTA1 ou IDE, dont on avait déjà constaté qu'elles influençaient la survie chez les patients blancs, n'étaient pas associées à la survie chez les Japonais.

"Les facteurs génétiques qui affectent le pronostic des patients japonais atteints de SLA peuvent différer de ceux des patients caucasiens atteints de SLA", ont écrit les chercheurs.
Pour en savoir plus sur les effets de ces SNP, les chercheurs ont généré des cellules nerveuses motrices à partir de cellules sanguines reprogrammées isolées de patients présentant les différentes variantes.

Certains SNP associés à une activité génétique réduite

Dans ces motoneurones, qui sont les cellules nerveuses endommagées par la SLA, ils ont découvert que certains SNP dans FGF1 et THSD7A étaient associés à une activité génétique réduite, ainsi qu'à des réductions de la survie cellulaire.

Les manipulations génétiques visant à réduire le FGF1 ou la THSD7A dans les cellules nerveuses dérivées d'adultes sains ont également entraîné la mort des cellules et une réduction de la survie.

Le FGF1 est un gène impliqué dans la croissance et le développement des cellules nerveuses. Des mutations dans ce gène ont déjà été associées à une série de maladies neurologiques. Étant donné que le SNP identifié dans cette étude semble réduire l'activité du FGF1 et affecter négativement la survie, "le FGF1 pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie des patients atteints de SLA et pourrait être une cible thérapeutique pour améliorer le pronostic", ont écrit les chercheurs.

Le rôle potentiel de la THSD7A dans la SLA est moins clair, selon l'équipe, qui note que "des recherches supplémentaires sont justifiées".

En fin de compte, les scientifiques pensent que leurs découvertes contribueront à développer de meilleures thérapies pour les patients atteints de SLA.

Étant donné la diversité des patients atteints de SLA sporadique, il est nécessaire de développer un système de médecine personnalisée", ont écrit les chercheurs.

Ils ajoutent que l'utilisation de cellules nerveuses dérivées de patients pour étudier de plus près les variantes génétiques identifiées dans les études GWAS "peut servir de modèle révolutionnaire pour le développement d'une médecine personnalisée pour les patients atteints de SLA".

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: ALS News Today