Industrie pharmaceutique ALSA

Groupe de travail de l’industrie pharmaceutique AAN 2006

Nouvelles perspectives et progrès encourageants

Depuis sa réunion inaugurale de Philadelphie en 1995, le groupe de travail de l’industrie pharmaceutique ALSA a créé un forum qui permet le dialogue vital entre les praticiens cliniques, les responsables académiques et industriels, mais aussi les partenaires de départements gouvernementaux tels que les «National Institutes of Health and the Food an Drug Administration». Organisée actuellement dans le cadre de la conférence annuelle de l’Académie Américaine de Neurologie (AAN), cette réunion est une occasion unique pour non seulement discuter de l’état des recherches scientifiques fondamentales en matière de SLA mais également d’identifier les défis, les obstacles et les opportunités qui permettent d’appliquer cliniquement les nouvelles recherches prometteuses élaborées en laboratoire.

Le groupe de travail de l’industrie pharmaceutique ALSA permet aussi aux patients SLA et à leur famille de participer activement au processus de développement de médicaments et de partager leurs soucis et leurs espoirs avec l’ensemble de la communauté SLA, que nous encourageons d’ailleurs à s’impliquer dans la recherche de nouveaux traitements et de moyens pour vaincre cette affreuse maladie.

Le 4 avril 2006, lors de la réunion de l’AAN à San Diego, en Californie, le groupe de travail a été convoqué par ALSA. Son président Gary Leo et Steve Gibson, vice-président et responsable des affaires publiques et des relations avec le gouvernement, ont accueilli les participants.

Le Dr. Rup Tandan de l’université du Vermont a assumé le rôle de modérateur pour les quatre exposés.

Le Dr. Merit Cudkowicz du Massachusetts General Hospital a parlé de la manière dont on peut élaborer des études cliniques SLA plus définitives. Les retards dans l’établissement d’un diagnostic représentent un obstacle énorme pour les études cliniques. La découverte de bio-marqueurs fiables de la maladie pourrait être très utile. Les progrès en la matière ont été évoqués au cours de la réunion. Il est possible d’attribuer certaines interactions trompeuses entre des médicaments à une pratique courante qui veut que les patients SLA prennent des médicaments sans label et potentiellement interférents. Un autre problème qu’on rencontre au cours des expériences cliniques concerne le fait que les patients décrochent quand leur état ne s’améliore pas et qu’ils ne sont plus capables de se rendre à l’hôpital parce que les symptômes s’aggravent. Les responsables doivent faire preuve de créativité pour trouver des moyens d’assurer le suivi au domicile des patients ou par téléphone.

Les patients commencent à exprimer leur déception face au fait que les résultats obtenus sur les souris SOD1 n’aboutissent pas à des succès cliniques. D’autres modèles doivent intervenir dans la recherche de nouveaux médicaments. Il subsiste aussi des doutes quant à l’adaptation à des normes humaines des doses utilisées dans la phase pré-clinique. La solution consisterait à effectuer plus d’études sur la détermination des doses, mais celles-ci sont onéreuses.

Les conclusions des études consacrées aux expériences réalisées en matière de SLA demandent confirmation. Celles-ci concernent la fonction pulmonaire, les tests sur la force musculaire et l’échelle fonctionnelle de classification de la SLA (ALSFRS) considérée par la FDA comme un objectif fondamental, mais nécessitant un grand nombre de patients pour avoir une valeur statistique. Une autre conclusion potentiellement prometteuse a trait à l’évaluation de l’unité de motricité (MUNE), qui révèle combien de fibres nerveuses stimulent un muscle. Un certain nombre de ces solutions possibles devraient être exploitées expérimentalement jusqu’au moment où on en découvre une qui s’avère réellement valable.

Les contrôles placebos ne sont peut-être pas nécessaires dans la première phase expérimentale car ils peuvent être remplacés par des contrôles historiques. Comme il se pourrait toutefois que les patients SLA vivent à l’heure actuelle plus longtemps que par le passé, la comparaison entre les patients SLA actuels et le groupe de référence historique pourrait donner une idée erronée des effets des médicaments. Les patients pourraient aussi devenir auto-référentiels afin que tous puissent bénéficier des médicaments expérimentaux. Il y aura néanmoins toujours un retard au début des études qui visent à obtenir des médicaments actifs et les patients restent des gens dont la maladie ne cesse de progresser. Trois études sur la SLA ont par ailleurs révélé après comparaison avec les placebos une augmentation d’événements défavorables de certains traitements. Abandonner les placebos comme moyen de contrôle n’est donc probablement pas la stratégie la plus sûre.

Les options qui ont été examinées par Cudkowicz pourraient consister à tester simultanément divers médicaments et à sélectionner les plus efficaces. On pourrait également étudier différentes doses dans le cadre d’une seule étude comme ce fut le cas pour le Coenzyme Q. Une autre possibilité serait d’accepter un index statistique de succès moins stricte dans la première phase de l’étude. Le développement d’un test d’inefficacité pourrait révéler le caractère actif d’un médicament. Pour découvrir de nouveaux avantages, il est à conseiller d’utiliser le Riluzole en combinaison avec un médicament expérimental au cours de la phase III du projet d’étude. La plupart des études européennes travaillent d’ailleurs de la sorte. Il serait peut-être souhaitable d’effectuer des expériences séparées pour les différentes formes de SLA. Cudkowicz a insisté sur le fait que les chercheurs SLA devraient essayer d’atteindre la compétence des études expérimentales effectuées pour d’autres dysfonctionnements neurologiques.

Le Dr. John Marler, directeur des études cliniques au NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), a lui aussi insisté sur l’importance du partage des compétences avec des concepteurs d’autres études cliniques. Il a souligné que le NINDS est fier de pouvoir citer en exemple le domaine de la SLA pour les progrès qui ont été réalisés en vue de multiplier et d’améliorer les recherches. Il a également signalé que les tests d’inefficacité forment une stratégie type dans le secteur des recherches sur le cancer. Leur but est de ne pas rejeter un médicament qui pourrait être efficace.

La sélection de patients constitue la clef du succès, et les concepteurs d’études ne devraient pas être trop stricts dans la sélection des participants. Il vaut mieux éviter d’enrôler un groupe particulier de patients, qui ne réagiraient pas à une thérapie expérimentale alors que d’autres groupes l’auraient peut-être fait. Disposer de plusieurs résultats corrélants peut réduire le volume des exemples. Déterminer la dose et la toxicité dans le travail pré-clinique est extrêmement important en matière de SLA. Les études sur la toxicité permettront l’utilisation de la dose tolérée la plus élevée pour maximaliser la découverte des effets.

Etant donné qu’ALSA planifie des méthodes pour élaborer des études cliniques plus efficaces, des tests seront effectués au préalable sur de nouveaux modèles animaux. Le professeur Donald Kirsch de Cambria Biosciences, une entreprise de biotechnologie de la région de Boston, a décrit la collaboration avec Richard Morimoto, qui utilise un ver de laboratoire «C. elegans». Ce ver a été développé pour fabriquer la protéine mutante qui est impliquée dans certains cas de SLA héréditaire. En cas de découverte d’autres mutations, celles-ci pourront également être développées dans le ver afin d’élaborer des traitements potentiels pour tous les types de SLA.

Le ver transparent d’une longueur de quelques millimètres permet d’observer la protéine mutante SOD1 qui se constitue quand le ver est exposé à des températures basses. Les composés qui pourraient inverser ou empêcher cette formation pourraient constituer le point de départ d’une thérapeutique. Cambria dispose également de quelques cellules expérimentales appelées cellules PC12. L’entreprise a découvert quelques "hits" dans un aperçu global de 8000 composés. Ceux qui continuent à réagir positivement et dont l’impact a un sens sur le plan biologique, seront sélectionnés pour des expériences futures sur des animaux. D’autres aperçus de composés seront étudiés au cours de la collaboration pour découvrir des candidats supplémentaires.

Le professeur Ratnesh Lal de l’université de Californie a présenté les méthodes qui ont été développées en nanobiologie, une technologie future à laquelle les scientifiques pourraient recourir dans leur recherche d’une nouvelle thérapie pour la SLA. Bien que cette technologie n’en soit qu’à ses premiers balbutiements en matière d’éventuelles applications pour la SLA, l’étude des événements biologiques et des structures à l’échelle moléculaire feront peut-être bientôt progresser le processus de découverte médicale et donneront une meilleure idée de l’efficacité ainsi que de la toxicité avant qu’un médicament candidat ne fasse l’objet de tests cliniques.

Au cours des discussions, le groupe de travail a abordé de nombreux points présentés par les quatre intervenants. Les leçons qui ont été tirées des recherches cliniques antérieures, et les stratégies pour rassembler de nouveaux candidats, seront maintenant exploitées dans la pratique pour le développement d’une thérapie efficace.

Source: www.ALSA.org