La FDA accorde une approbation accélérée à QALSODY™ (tofersen) pour la SOD1-ALS, une avancée scientifique majeure en tant que premier traitement ciblant une cause génétique de la SLA

- La FDA a accordé une approbation accélérée de QALSODY sur la base d'une réduction du neurofilament, un marqueur de la neurodégénérescence.

- La sclérose latérale amyotrophique (SLA) à superoxyde dismutase 1 (SOD1) est une forme génétique dévastatrice, uniformément fatale et extrêmement rare de la SLA, qui touche environ 330 personnes aux États-Unis.

Biogen a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé QALSODY™ (tofersen) 100 mg/15mL en injection pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez les adultes présentant une mutation du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1). Cette indication fait l'objet d'une approbation accélérée sur la base de la réduction de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) dans le plasma observée chez les patients traités par QALSODY. Le maintien de l'approbation pour cette indication peut dépendre de la vérification du bénéfice clinique dans un ou plusieurs essais de confirmation. L'étude ATLAS de phase 3 en cours sur le tofersen chez les personnes atteintes de SOD1-ALS présymptomatique servira d'essai de confirmation.

Les neurofilaments sont des protéines qui sont libérées des neurones lorsqu'ils sont endommagés, ce qui en fait un marqueur de la neurodégénérescence.

"Depuis plus d'une décennie, Biogen s'est fermement engagé dans la recherche de traitements pour la SLA, et je tiens à remercier les scientifiques ainsi que l'ensemble de la communauté de la SLA qui ont tous travaillé sans relâche pour apporter ce traitement inédit aux personnes atteintes de SOD1-ALS ", a déclaré Christopher A. Viehbacher, président et directeur général de Biogen. "Aujourd'hui marque également un moment charnière dans la recherche sur la SLA puisque nous avons obtenu, pour la première fois, un consensus sur le fait que le neurofilament peut être utilisé comme marqueur de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique dans la SOD1-ALS. Nous pensons que cette avancée scientifique importante accélérera encore le développement de médicaments innovants pour la SLA".

QALSODY est le premier traitement autorisé à cibler une cause génétique de la SLA. Biogen a collaboré avec Ionis Pharmaceuticals sur le développement précoce du tofersen.

Les avertissements et précautions associés à QALSODY étaient des événements neurologiques graves, y compris la myélite et/ou la radiculite, l'œdème papillaire et l'élévation de la pression intracrânienne, ainsi que la méningite aseptique. En cas de symptômes compatibles avec une myélite, une radiculite, un œdème papillaire, une élévation de la pression intracrânienne ou une méningite aseptique, un bilan diagnostique et un traitement doivent être mis en place conformément à la norme de soins. La prise en charge peut nécessiter l'interruption ou l'arrêt de QALSODY. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥10% des participants traités par QALSODY et plus que dans le bras placebo, étaient la douleur, la fatigue, l'arthralgie, l'augmentation des globules blancs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et la myalgie.

"Depuis que les mutations du gène SOD1 ont été identifiées comme cause de la SLA il y a 30 ans, la communauté des malades familiaux de la SLA est à la recherche de traitements génétiquement ciblés. QALSODY offre aux familles qui ont perdu génération après génération dans la fleur de l'âge à cause de cette maladie dévastatrice une thérapie ciblant la cause sous-jacente de la SOD1-ALS. Aujourd'hui marque un moment important dans la recherche sur la SLA, car QALSODY est le premier traitement de la SLA approuvé sur la base d'un biomarqueur", a déclaré Jean Swidler, présidente de Genetic ALS & FTD: End the Legacy (La SLA génétique et la DFT: mettre fin à l'héritage). "Nous sommes impatients de voir quelles thérapies futures seront développées maintenant qu'il est entendu que la réduction des niveaux de neurofilament fournit une preuve importante qu'un traitement affecte le processus neurodégénératif".

L'efficacité de QALSODY a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 28 semaines, chez des patients âgés de 23 à 78 ans présentant une faiblesse attribuable à la SLA et une mutation SOD1 confirmée par un laboratoire central. Cent huit (108) patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir un traitement par QALSODY 100 mg (n=72) ou un placebo (n=36) pendant 24 semaines (3 doses de charge suivies de 5 doses d'entretien). L'utilisation concomitante de riluzole et/ou d'edaravone était autorisée pour les patients et, au départ, 62% des patients prenaient du riluzole et 8% de l'edaravone.

Au cours des 28 semaines de VALOR, les participants de la population d'analyse primaire (n=60) traités par QALSODY ont connu un déclin moins important par rapport à la situation initiale, tel que mesuré par l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R), par rapport au placebo, bien que les résultats ne soient pas statistiquement significatifs (différence moyenne ajustée QALSODY-placebo [IC 95%]: 1,2 [-3,2, 5,5]). Dans la population globale en intention de traiter (n=108), les participants traités par QALSODY ont connu une réduction de 55% de la NfL plasmatique par rapport à une augmentation de 12% chez les participants traités par placebo (différence dans les rapports des moyennes géométriques pour QALSODY par rapport au placebo: 60%; p nominal<0,0001). En outre, les niveaux de protéine SOD1 dans le LCR, une mesure indirecte de l'engagement de la cible, ont été réduits de 35% dans le groupe traité par QALSODY contre 2% dans le groupe placebo correspondant (différence dans les rapports de moyenne géométrique entre QALSODY et le placebo: 34%; p<0,0001 en valeur nominale).

Lors d'une analyse intermédiaire à 52 semaines des participants qui avaient terminé l'étude VALOR et s'étaient inscrits à une étude de prolongation ouverte (OLE), des réductions de la NfL ont été observées chez les participants qui recevaient auparavant un placebo et qui ont commencé QALSODY dans l'OLE, semblables aux réductions observées chez les participants traités par QALSODY dans VALOR. L'initiation précoce de QALSODY par rapport au placebo ou à l'initiation retardée de QALSODY a été associée à des tendances à la réduction du déclin des mesures de la fonction clinique (ALSFRS-R), de la force respiratoire (pourcentage prédit de la capacité vitale lente) et de la force musculaire (mégascore de la dynamométrie manuelle), bien que ces tendances n'aient pas été statistiquement significatives. QALSODY a également été associé à une tendance non statistiquement significative à la réduction du risque de décès ou de ventilation permanente. Ces analyses exploratoires doivent être interprétées avec prudence compte tenu des limites des données collectées en dehors d'une étude contrôlée, qui peuvent être sujettes à confusion.

L'approbation de QALSODY a été appuyée par les résultats intégrés à 12 mois de VALOR et de son OLE comparant l'initiation précoce du tofersen (au début de VALOR) à l'initiation retardée du tofersen (six mois plus tard, dans l'OLE), qui ont été publiés dans The New England Journal of Medicine.

"J'ai observé l'impact positif de QALSODY sur le ralentissement de la progression de la SLA chez les personnes présentant des mutations SOD1", a déclaré Timothy M. Miller, MD, PhD, investigateur principal des essais cliniques QALSODY et co-directeur du Centre SLA de la Faculté de médecine de l'Université de Washington à St. Louis. "L'approbation de QALSODY par la FDA me donne l'espoir que les personnes vivant avec cette forme rare de SLA puissent voir une réduction dans le déclin de leur force, leur fonction clinique et leur fonction respiratoire.’’

QALSODY sera mis à la disposition des fournisseurs de soins de santé aux États-Unis dans environ une semaine. Biogen prévoit qu'il pourrait y avoir des variations dans le temps de traitement au fur et à mesure que les institutions et les centres de traitement apprennent à connaître QALSODY.

Qu'est-ce que QALSODY?
QALSODYTM (tofersen) est un médicament de prescription utilisé pour traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez les adultes présentant une mutation du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1). Cette indication fait l'objet d'une approbation accélérée sur la base de la réduction de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) observée chez les patients traités par QALSODY. Le maintien de l'approbation pour cette indication peut être subordonné à la vérification du bénéfice clinique dans un ou des essais de confirmation.

A propos de QALSODY™ (tofersen)
QALSODY est un oligonucléotide antisens (ASO) conçu pour se lier à l'ARNm de la SOD1 afin de réduire la production de la protéine SOD1. QALSODY est indiqué pour le traitement de la SLA chez les adultes présentant une mutation du gène SOD1 aux États-Unis. Cette indication fait l'objet d'une approbation accélérée sur la base de la réduction de la NfL plasmatique observée chez les patients traités par QALSODY. Le maintien de l'approbation pour cette indication peut dépendre de la vérification du bénéfice clinique dans un ou plusieurs essais de confirmation. QALSODY est administré par voie intrathécale en trois doses de charge administrées à 14 jours d'intervalle, suivies de doses d'entretien administrées tous les 28 jours.1 Chez les personnes atteintes de SOD1-ALS, les mutations du gène SOD1 entraînent la création par l'organisme d'une forme toxique mal repliée de la protéine SOD1. Cette protéine toxique provoque la dégénérescence des neurones moteurs, ce qui entraîne une faiblesse musculaire progressive, une perte de fonction et, finalement, la mort.
Biogen a obtenu une licence pour le tofersen de Ionis Pharmaceuticals, Inc. dans le cadre d'un accord de collaboration en matière de développement et de licence. Le tofersen a été découvert par Ionis.

En plus de l'essai clinique de VALOR, QALSODY fait l'objet d'une étude de phase 3, randomisée et contrôlée par placebo, l'étude ATLAS, afin d'évaluer si QALSODY peut retarder l'apparition des symptômes lorsqu'il est administré à des personnes présymptomatiques présentant une mutation génétique de la SOD1 et des signes d'activité de la maladie (élévation du taux plasmatique de NfL). Le principal critère d'efficacité est la proportion de participants chez qui la SLA s'est manifestée cliniquement. ATLAS est actuellement inclus à plus de 50% avec des sites d'essais cliniques dans 14 pays à travers le monde et la date d'achèvement de l'essai primaire est estimée à 2026. Plus de détails sur ATLAS (NCT04856982) sont disponibles sur clinicaltrials.gov.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové
                                                                                      
Source: communiqué de presse de Biogen