Le modèle de levure fournit des indices pour les cibles de médicaments possibles pour la maladie SLA comme le montre une étude

STANFORD, Californie — La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative terriblement cruelle qui prive les personnes atteintes de la capacité de bouger, de parler et, enfin, de respirer. Maintenant, les chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Stanford et des Gladstone instituts de San Francisco ont utilisé la levure de boulangerie — un organisme unicellulaire minuscule — pour identifier un trou dans l'armure de la maladie actuellement incurable qui peut aboutir à de nouvelles thérapies pour des patients.

« Bien que la levure et l'homme sont séparés par 1 milliard d'années d'évolution, nous avons été en mesure d'utiliser la puissance de la génétique de la levure pour identifier une cible de médicament potentiel inattendu de la SLA," a déclaré Aaron Gitler, Ph.d., professeure agrégée de la génétique à Stanford. "De nombreux troubles neurodégénératifs comme la SLA, Parkinson et Alzheimer exposent des agrégats protéiques ou protéines mal repliées dans les neurones dont on pense qu’elles peuvent causer ou contribuer à la maladie. Nous tentons de comprendre pourquoi ces protéines agrègent dans les neurones dans le cerveau et la moelle épinière, et ce qui se passe quand elles le font. »

La plupart des cas de SLA n'ont aucune cause précise. Toutefois, il a récemment été démontré qu'une protéine de liaison à l'ARN, appelée TDP-43 s'accumule dans des touffes dans le cytoplasme des neurones de la moelle épinière chez de nombreuses personnes avec cette condition, et que les mutations de cette protéine ont été trouvées chez certaines personnes avec SLA. Des chercheurs comme Gitler et Farese ont été en mesure de reproduire la maladie dans des levures en exprimant le TDP-43 à des niveaux plus élevés que la normale, qui provoque les protéines à former des touffes létales dans le cytoplasme des cellules.

« Chez l'homme, la progression de la maladie peut prendre des années avant que les symptômes apparaissent, » a déclaré Gitler. « Mais chez la levure, nous voyons des agrégats de protéines dans le cytoplasme dans les deux jours et les cellules commencent rapidement à mourir. » Avec leur système modèle, Gitler et Farese énoncent pour voir s'il était possible de protéger les cellules de levure de cet effet en bricolant avec la fonction d'autres protéines dans la cellule.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que lorsqu’on bloque la production d'une protéine appelée Dbr1 dans un modèle de levure, l'agglutination de TDP-43 s'arrête et permet à des cellules une vie normale. Les chercheurs ont confirmé les résultats dans les cellules nerveuses humaines cultivées en laboratoire et dans des neurones de rat surexprimant leTDP-43.

« Dans cette étude, nous n’avons fait aucune supposition quant à comment le TDP-43 blesse les cellules » dit Farese, mais nous avons analysé le génome entier de levure pour trouver les gènes qui pourraient empêcher la toxicité. Indépendamment, notre laboratoire tant que le laboratoire Gitler ont trouvé que la perte de la Dbr1, une enzyme impliquée dans la maturation de l'ARN, pourrait faire cela. »

« Normalement, le TDP-43 se trouve dans le noyau, » a dit le premier auteur Armakola. « Mais dans les cellules malades, il regroupe dans le cytoplasme et forme des touffes. Nous avons développé une nouvelle façon de suivre où ces lassos vont dans les cellules vivantes, et nous avons vu que lorsque Dbr1 est manquant, les lassos agissent comme un puits pour piéger le TDP-43. »

Les résultats dans la levure, les rongeurs et les cellules humaines, cependant, suggèrent que les approches thérapeutiques visant à bloquer la fonction de la Dbr1 ou même la création artificielle des lassos ressemblant à des formations pour détourner la molécule mutante, devraient être explorées.

« Ensuite, nous aimerions explorer le blocage de la fonction de la Dbr1 chez les animaux comme les moustiques, les vers et les rongeurs, » a déclaré Armakola. « Nous sommes également intéressés par l'identification de petites molécules inhibitrices de la Dbr1. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source: Stanford School of Medicine