Studie toont aan dat gistmodel aanwijzingen biedt voor targets voor ALS medicijnen

STANFORD, Calif. — Amyotrofische Laterale Sclerose is een vernietigende wrede neurodegeneratieve stoornis die patiënten van het vermogen om te bewegen, spreken en, ten slotte, ademen berooft. Nu hebben onderzoekers aan de Stanford University School of Medicine en San Francisco Gladstone instituten bakkersgist — een klein, eencellig organisme — gebruikt om een zwakte in het harnas van de momenteel ongeneeslijke ziekte te identificeren die uiteindelijk tot nieuwe therapieën voor menselijke patiënten leiden kan.

"Hoewel gist en mensen worden gescheiden door een miljard jaren van evolutie, konden we de kracht van de gist genetica gebruiken ter aanduiding van een onverwacht potentieel doelwit voor een medicijn voor ALS," zei Aaron Gitler, PhD, een associate professor in de genetica aan de Stanford. "Vele neurodegeneratieve aandoeningen zoals ALS, Parkinson en Alzheimer vertonen eiwitten die samenklonteren of misvouwen binnenin de neuronen en dit wordt beschouwd als ofwel een oorzaak ofwel als een voorwaarde van het proces. We proberen erachter te komen waarom deze proteïnen aggregeren in neuronen in de hersenen en het ruggenmerg, en wat er gebeurt wanneer ze dat doen."

De meeste gevallen van ALS hebben geen duidelijke oorzaak. Het is echter onlangs aangetoond dat een RNA-bindend proteïne genaamd TDP-43 in klonters in het cytoplasma van ruggenmerg neuronen in vele mensen met de aandoening accumuleert, en mutaties voor dit eiwit is in sommige mensen met ALS gevonden. Onderzoekers zoals Gitler en Farese zijn in staat om de ziekte na te bootsen in gist door expressie van TDP-43 op hoger-dan-normale niveaus, waardoor de eiwitten dodelijke klonters vormen in het cytoplasma van de cellen.

"Bij de mens, kan de progressie van de ziekte jaren duren voordat de symptomen zich voordoen," zei Gitler. "Maar in gist, zien we eiwit samenklonteren in het cytoplasma binnen twee dagen en de cellen beginnen dan snel te sterven." Zodra hun modelsysteem op punt was, gingen Gitler en Farese op zoek om te zien of het mogelijk was om gistcellen te beschermen tegen dit effect door te knutselen met de functie van andere proteïnen in de cel.

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat het blokkeren van de productie van proteïnen genaamd Dbr1 in het gistmodel het samenklonteren van TDP-43 stopt en toelaat dat de cellen normaal leven. De onderzoekers bevestigden de resultaten in menselijke zenuwcellen gekweekt in het laboratorium en in rat neuronen door TDP-43 overexpressing.

"We hebben in deze studie geen idee hoe TDP-43 cellen verwondt," zei Farese, "maar in plaats daarvan hebben we het hele gist genoom gescreend om genen te vinden die toxiciteit voorkomen. Onafhankelijk van ons lab heeft het Gitler lab gevonden dat verlies van Dbr1, een enzym dat betrokken is bij de verwerking van RNA, dit kon doen."

'Normaal, wordt TDP-43 gevonden in de kern,' zei de eerste auteur Armakola. "Maar in de zieke cellen vormt het aggregaten in het cytoplasma. We ontwikkelden een nieuwe manier om bij te houden waar deze lariats zijn in levende cellen, en we zagen dat als Dbr1 ontbreekt, de lariats als een gootsteen fungeren voor het sekwestreren van TDP-43."

De resultaten in de gist, knaagdieren en menselijke cellen, suggereren dat therapeutische benaderingen gericht op het blokkeren van Dbr1 functie, of zelfs het creëren van kunstmatige lariat-achtige formaties om de mutant molecule weg te halen, moeten worden onderzocht.

"Vervolgens zouden we willen verkennen hoe de Dbr1 functie in dieren, zoals wormen, vliegen en knaagdieren, te blokkeren" zei Armakola. "We zijn ook geïnteresseerd in het identificeren van klein molecuul remmers van Dbr1."

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Stanford School of Medicine