Une équipe de recherche de Louvain a trouvé des protéines clés impliquées dans le développement de la SLA et de la démence fronto-temporale qui peuvent devenir des cibles thérapeutiques.

Le professeur Ludo Van Den Bosch et son groupe du VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research étudient la SLA et la démence frontotemporale (DFT). Ces maladies neurodégénératives dévastatrices touchent des milliers de personnes en Belgique et ne disposent d'aucun traitement efficace. La cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la DFT est une mutation du gène C9orf72, mais la manière dont cette mutation conduit à ces maladies reste insaisissable. Les chercheurs ont maintenant identifié des protéines clés, NEK6, HNRNPK et RRM2, qui contribuent à la SLA et à la DFT liées au gène C9. Cela ouvre de nouvelles voies thérapeutiques pour ces maladies. Leurs résultats sont publiés dans les revues à fort impact Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association et Acta Neuropathologica.

Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): "Sous deux angles complètement différents, nous avons découvert que l'interférence avec les dommages à l'ADN contrecarre la toxicité menant aux principales formes génétiques de la SLA et de la DFT. En identifiant les protéines impliquées, nos recherches contribuent non seulement à démêler les mécanismes pathologiques de la SLA et de la DFT, mais aussi, espérons-le, à trouver un remède à ces terribles maladies."

Points clés

- La SLA et la DFT sont des maladies neurodégénératives incurables qui touchent plus de cinq mille personnes en Belgique.
- La SLA et la DFT présentent de nombreux recoupements cliniques, pathologiques et génétiques.
- Une mutation du gène C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la DFT.
- On a découvert que trois protéines, NEK6, HNRNPK et RRM2, influent sur les dommages causés à l'ADN par la mutation C9orf72.
- Les protéines découvertes sont candidates à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la SLA et la DFT liées à la mutation C9.

La DFT est la deuxième forme de démence la plus courante après la maladie d'Alzheimer chez les patients de moins de 65 ans. En raison de la perte neuronale, les personnes atteintes de la DFT présentent des changements de personnalité et de comportement, ainsi que des troubles du langage. La SLA est la maladie dégénérative des motoneurones la plus répandue chez les adultes. Cette maladie se caractérise par une perte sélective de motoneurones, entraînant une faiblesse musculaire progressive et une paralysie, ainsi que des difficultés de déglutition et d'élocution. Les patients succombent généralement à la maladie dans les 2 à 5 ans suivant le diagnostic.

Les patients atteints de DFT peuvent présenter des symptômes typiquement attribués à la SLA et inversement. Une explication de ce chevauchement est apparue avec la découverte d'un lien génétique entre les troubles, à savoir une mutation dans le gène C9orf72. Cette mutation est la cause génétique la plus fréquente à la fois de la SLA et de la DFT et consiste en une répétition élargie d'une courte séquence d'ADN qui peut être répétée jusqu'à mille fois chez les patients. 
Cependant, la façon dont ces répétitions conduisent à la SLA et à la DFT n'est toujours pas claire. Le professeur Ludo Van Den Bosch et son groupe étudient les mécanismes pathologiques de cette neurodégénérescence à l'aide de divers modèles. Cela a permis d'identifier une voie commune et des protéines clés qui contribuent à la SLA C9 et à la DFT.

Un modèle en première mondiale identifie une nouvelle cible : NEK6

Chez les patients atteints de SLA et de DFT présentant la mutation C9orf72, l'ARN produit à partir de l'expansion de l'ADN répété peut être traduit en protéines à répétition dipeptidique (DPR), qui peuvent être très toxiques et ont été identifiées comme un changement pathologique majeur chez les patients liés au C9. Le Dr Wenting Guo a exploré les mécanismes de cette toxicité des DPR afin de trouver des moyens de l'inhiber. Avec son équipe, Guo a découvert que la suppression ou l'inhibition de la kinase NEK6 inversait les dommages à l'ADN dans les neurones dérivés de patients et contrecarrait les effets toxiques des protéines DPR. Alzheimer's and Dementia: The journal of the American Alzheimer's society a publié ces résultats.

Les découvertes ont été faites à l'aide d'un crible d'élimination CRISPR/Cas9, une première mondiale, dans des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC). L'étude a été réalisée au Stem Cell Institute Leuven (SCIL).

Le professeur Catherine Verfaillie, directrice du CSIL, explique: "En utilisant des neurones corticaux dérivés de iPSC humains, nous disposons pour la première fois d'un modèle humain pour étudier les mécanismes qui sous-tendent la mort des cellules neuronales. La technologie CRISPR/Cas9 nous permet d'identifier de nouvelles cibles capables d'inverser les processus pathogènes."

Guo explique: "Nous sommes fiers de présenter cette toute nouvelle découverte après cinq années de dévouement. Notre étude offre une feuille de route préclinique complète pour découvrir et valider de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SLA et la DFT liées au C9. Outre la publication d'un article de recherche dans une revue de premier plan dans ce domaine de recherche, nous avons également déposé un nouveau brevet à fort potentiel d'application. Nous fournissons également une base solide pour la poursuite du développement de médicaments et nous espérons ouvrir la voie à des applications cliniques."

Van Den Bosch: "L'intense collaboration avec le CSIL a également bénéficié d'une collaboration mondiale réussie et a pu compter sur les services d'experts de différents Core Facilities du VIB. Les noyaux de nucléomique et de protéomique du VIB ont été indispensables."