Des fragments de protéines cryptiques pourraient permettre de détecter la SLA à un stade précoce: Étude

La protéine pourrait être un biomarqueur permettant de détecter la SLA et la DFT avant l'apparition des symptômes

Une étude a révélé qu'un test de biomarqueur qui identifie des fragments de protéines anormales appelées peptides cryptiques pourrait aider à détecter la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) aux premiers stades de la maladie.

Les peptides cryptiques de la protéine HDGFL2 étaient élevés dans les échantillons de liquide de personnes atteintes de SLA ou de DFT, y compris chez celles qui présentaient des mutations responsables de la maladie mais aucun symptôme évident, selon l'étude intitulée "A fluid biomarker reveals loss of TDP-43 splicing repression in presymptomatic ALS-FTD" (Un biomarqueur liquide révèle la perte de répression de l'épissage de TDP-43 dans la SLA et la DFT présymptomatiques), publiée dans Nature Medicine.

"Nous pensons avoir découvert un biomarqueur qui pourrait être utilisé pour détecter la SLA et la DFT aux premiers stades, avant même l'apparition des symptômes", a déclaré Philip Wong, professeur à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins et auteur principal de l'étude.

L'équipe recueille des échantillons de patients atteints de SLA et de DFT dans le monde entier afin de continuer à évaluer son approche et de la faire évoluer vers la clinique.

"Nous espérons confirmer l'efficacité, la fiabilité et la sensibilité de notre biomarqueur en le testant sur des milliers d'échantillons de patients et, une fois validé, encourager son utilisation en tant qu'outil clinique", a déclaré le premier auteur de l'étude, Katie Irwin, étudiante diplômée à l'université John Hopkins.

La protéine s'accumule là où elle ne devrait pas

L'accumulation toxique de la protéine TDP-43 est évidente dans la plupart des cas de SLA et on pense qu'elle contribue à la détérioration des cellules nerveuses. Alors que la protéine se trouve généralement dans le noyau de la cellule, où se trouve l'ADN, la protéine TDP-43 s'agglutine de manière aberrante en dehors du noyau dans les cas de SLA et de DFT.

Le rôle habituel de la TDP-43 est de contribuer à la formation correcte de l'ARN messager (ARNm), un modèle génétique produit lorsque l'information contenue dans l'ADN est utilisée pour fabriquer une protéine.

Lorsque la protéine s'accumule à tort là où elle ne devrait pas, ce processus est perturbé. Certains modèles d'ARNm contiennent des séquences problématiques appelées exons cryptiques, qui affectent la production de protéines importantes pour la santé du cerveau.

Comme la présence de ces séquences cryptiques dans certaines protéines reflète le dysfonctionnement de la TDP-43, les chercheurs ont eu l'idée que les fragments de protéines (peptides) qui les contiennent pourraient être des biomarqueurs des premiers stades de la SLA ou de la DFT.

Avant cette étude, la pathologie TDP-43 ne pouvait être observée que lors d'une analyse post-mortem des tissus, de sorte que l'on ne savait pas dans quelle mesure ces types d'anomalies pouvaient être observés à un stade précoce.

Les mécanismes pathogènes commencent souvent des années avant l'apparition de symptômes cliniquement pertinents

L'équipe a cherché à développer des anticorps qui pourraient se lier à des séquences cryptiques dans un échantillon de sang ou de liquide céphalo-rachidien et être visualisés en laboratoire. Ils ont décidé de se concentrer sur la protéine qui semblait la plus fiable : HDGFL2.

"De tous les peptides cryptiques pour lesquels nous avons fabriqué des anticorps, celui qui a le mieux fonctionné est celui conçu pour la protéine cryptique HDGFL2", explique Irwin. "Nous avons utilisé cet anticorps pour mettre au point un test de détection extrêmement sensible de la protéine cryptique HDGFL2 dans les fluides corporels.

Les chercheurs ont évalué leur approche en mesurant les niveaux de HDGLF2 cryptique dans le liquide céphalorachidien (LCR) - le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière - et dans des échantillons de sang de personnes atteintes de SLA/FTD familiale causée par des mutations du gène C9orf72, de SLA/FTD sporadique sans mutations connues, et de patients présymptomatiques présentant des mutations du gène C9orf72.

Le peptide cryptique HDGLF2 était détectable dans tous les groupes de patients, dans les deux types de fluides corporels, y compris chez les personnes qui ne présentaient pas encore de symptômes de la maladie. Les échantillons provenant de tous les patients atteints de SLA ou de TFT présentaient des niveaux plus élevés de peptide cryptique que les échantillons provenant de personnes en bonne santé ou de personnes atteintes d'autres maladies cérébrales.

"Notre test a permis de trouver le peptide cryptique HDGFL2 à des stades présymptomatiques chez des patients génétiquement prédisposés à la SLA et à la DFT, et dont on s'attendait à ce qu'ils développent ces maladies, ce qui donne de la crédibilité à la méthode en tant que biomarqueur préclinique potentiel pour prédire le risque de SLA et de DFT", a déclaré M. Irwin.

Les moteurs de la maladie peuvent apparaître des années avant les symptômes

Sur la base de leurs résultats, les chercheurs pensent que les niveaux cryptiques de HDGFL2 pourraient atteindre leur maximum avant l'apparition des symptômes, puis diminuer au fur et à mesure de l'évolution de la maladie.

L'étude met en évidence un "thème commun aux maladies neurodégénératives, à savoir que les mécanismes pathogènes [moteurs de la maladie] commencent souvent des années avant l'apparition de symptômes cliniquement pertinents", ont déclaré les chercheurs.

Comparée à la chaîne légère du neurofilament (NfL), un biomarqueur établi dans de nombreuses maladies neurodégénératives qui reflète le degré de lésion nerveuse, l'augmentation de HDGFL2 a suivi une trajectoire similaire, mais a semblé s'élever plus tôt que les niveaux de NfL.

Les scientifiques pensent que les deux marqueurs pourraient être utilisés ensemble pour aider à comprendre la trajectoire de la maladie présymptomatique à la maladie symptomatique, tout en notant que des études plus approfondies et à plus long terme sont nécessaires pour clarifier cette dynamique.

Ces connaissances pourraient guider le recrutement des essais cliniques et aider les patients à accéder plus rapidement aux thérapies, "à un moment où cela pourrait vraiment faire la différence", a déclaré Wong.

Irwin a déclaré que l'équipe étudiera si le test du biomarqueur peut être utilisé pour déterminer l'efficacité des thérapies "en recherchant des réductions des niveaux cryptiques de HDGFL2 - et le rétablissement de la fonction TDP-43 - après le traitement".

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: ALS News Today