Cryptische eiwitfragmenten kunnen volgens een nieuwe studie ALS mogelijk vroegtijdig opsporen

Een bepaald eiwit vormt mogelijk een biomerker om ALS en FTD op te sporen nog voor de symptomen intreden

Een biomerkertest die abnormale eiwitfragmenten identificeert die ook cryptische peptiden worden genoemd, kan volgens een nieuwe studie amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale degeneratie (FTD) vroegtijdig helpen op te sporen.

Cryptische peptiden van het HDGFL2-eiwit kwamen in grotere mate voor in vochtstalen van mensen met ALS/FTD, ook diegenen die drager waren van ziekteveroorzakende mutaties maar nog geen duidelijke symptomen vertoonden. Dat staat in de studie ‘A fluid biomarker reveals loss of TDP-43 splicing repression in presymptomatic ALS-FTD', die verscheen Nature Medicine.

“We zijn ervan overtuigd dat we een biomerker hebben ontdekt waarmee we mogelijk ALS en FTD in een vroeg stadium kunnen opsporen — zelfs nog voor het intreden van de symptomen”, zegt Philip Wong, PhD, professor aan de Johns Hopkins University School of Medicine en hoofdauteur van de studie.

Het team verzamelt wereldwijd stalen van ALS- en FTD-patiënten om deze benadering verder te evalueren en naar het klinische stadium te voeren.

“We hopen de efficiëntie, betrouwbaarheid en gevoeligheid van onze biomerker aan te scherpen door hem uit te proberen op duizenden patiëntstalen, en eenmaal hij gevalideerd is, willen we het gebruik ervan als klinisch instrument aanmoedigen”, zegt een andere hoofdauteur van de studie, Katie Irwin, een graduaatsstudent aan Johns Hopkins.

Een eiwit dat zich ongewenst opstapelt

De toxische accumulatie van het TDP-43-eiwit is een klaarblijkelijk kenmerk van de meeste gevallen van ALS en draagt naar we aannemen bij aan de beschadiging van zenuwcellen. Hoewel het eiwit meestal wordt aangetroffen in de celkern, die het DNA bevat, klontert TDP-43 in het geval van ALS en FTD op tegennatuurlijke wijze buiten die kern.

TDP-43 dient meestal om naar behoren messenger-RNA (mRNA) te vormen, een genetische mal die wordt gevormd wanneer de informatie in DNA wordt aangewend om een eiwit aan te maken.

Wanneer echter het eiwit zich op de verkeerde plaats opstapelt, verziekt dit proces. Sommige mRNA-mallen bevatten dan problematische sequenties die cryptische exonen worden genoemd en die hebben een invloed op eiwitten die garant staan voor een gezond functioneren van de hersenen.

En omdat de aanwezigheid van de cryptische sequenties in sommige eiwitten de dysfunctie van TDP-43 weerspiegelt, kwamen de onderzoekers op het idee dat de eiwitfragmenten (peptiden) die ze bevatten mogelijke biomerkers konden vormen voor de vroege stadia van ALS of FTD.

Voorafgaand aan deze studie, kon de TDP-43-pathologie alleen worden waargenomen tijdens een postmortem weefselanalyse en zodoende wisten we niet in welke mate deze abnormaliteiten vroegtijdig konden worden waargenomen.

Pathogene mechanismen treden vaak jaren voor de intrede van klinisch relevante symptomen in werking.

Het team probeerde antilichamen te ontwikkelen die zich konden binden met cryptische sequenties in een bloed- of spinaal staal, om die dan te visualiseren in een labo. Het besloot zich daarbij te concentreren op het ogenschijnlijk meest betrouwbare eiwit: HDGFL2.

“Van alle cryptische peptiden waarvoor we antilichamen hebben aangemaakt, werkte datgene het beste dat was ontworpen voor het cryptische HDGFL2-eiwit”, zegt Irwin. “We gebruikten dat antilichaam om een uiterst gevoelige detectietest te ontwikkelen voor het cryptische HDGFL2-eiwit in lichaamsvochten.”

De onderzoekers evalueerden hun benadering door de niveaus van cryptisch HDGLF2 te meten in het cerebrospinaal vocht (CSF) — de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omgeeft — en in bloedstalen van mensen met familiale ALS/FTD veroorzaakt door mutaties in het C9orf72-gen, sporadische ALS/FTD zonder gekende mutaties, en presymptomatische patiënten met mutaties in C9orf72.

Cryptisch HDGLF2 was bij alle patiëntgroepen detecteerbaar in beide types lichaamsvocht, ook bij diegenen die nog geen symptomen vertoonden. De stalen van alle ALS/FTD-patiënten bevatten hogere niveaus cryptische peptide dan de stalen van gezonde mensen en mensen met andere hersenziekten.

“Onze test vond cryptisch HDGFL2 in de presymptomatische stadia bij patiënten met genetische aanleg voor ALS en FTD van wie we aannemen dat ze die ziekten ook zullen krijgen. De methode is dan ook geloofwaardig als potentiële preklinische biomerker voor ALS en FTD”, aldus Irwin.

Ziektedrijvende factoren kunnen al jaren voor de symptomen opduiken

Op basis van hun bevindingen geloven de onderzoekers dat de niveaus van cryptisch HDGFL2 mogelijk pieken voor de intrede van de symptomen en dan afnemen naarmate de ziekte vordert.

De studie belicht “een welgekend thema bij neurodegeneratieve ziekten — namelijk dat pathogene [ziektedrijvende] mechanismen vaak al jaren voor de intrede van klinisch relevante symptomen in werking treden”, zo stellen de onderzoekers.

Vergeleken bij neurofilament lichte ketting (NfL) - een ingeburgerde biomerker voor een waaier van neurodegeneratieve ziekten die de mate van hersenschade weerspiegelt – volgen de verhoogde niveaus van HDGFL2 een gelijkaardig traject, maar doen ze zich vroeger voor dan verhoogde NfL-niveaus.

De wetenschappers geloven dat beide biomerkers tegelijkertijd kunnen worden gebruikt om een beter inzicht te krijgen in het traject dat afgelegd wordt tussen de presymptomatische en de symptomatische fase, maar die dynamiek moet verder worden verhelderd aan de hand van uitgebreider en langduriger studies.

Dergelijke kennis kan een weerslag hebben op de rekrutering voor klinisch onderzoek en kan patiënten sneller toegang geven tot therapieën, “op een moment dat het er echt toe doet”, zegt Wong.

Irwin zegt dat het team zal nagaan of de biomerkertest kan worden aangewend om de efficiëntie van therapieën vast te stellen “door op zoek te gaan naar afnamen van de niveaus van cryptisch HDGFL2 — en het herstel van de TDP-43-functie — na behandeling.”

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today