Le ciblage de l'EGLN2/PHD1 protège les neurones moteurs et normalise la réponse astrocytaire à l'interféron
11-09-2024
Christine Germeys, Tijs Vandoorne, Kristofer Davie, Suresh Poovathingal, Kara Heeren, Wendy Vermeire, FatemehArefeh Nami, Matthieu Moisse, Annelies Quaegebeur, Annerieke Sierksma, Laura Rue´, Adria` Sicart, Caroline Eykens, Lenja De Cock, Bart De Strooper, Peter Carmeliet, Philip Van Damme, Katrien De Bock, et Ludo Van Den Bosch1,
KU Leuven – University of Leuven, Department of Neurosciences, Experimental Neurology and Leuven Brain Institute (LBI), 3000 Leuven, Belgium
VIB, Center for Brain & Disease Research, Laboratory of Neurobiology, 3000 Leuven, Belgium
En bref
Germeys et al. identifient EGLN2 comme une cible AL qui, lorsqu'elle est régulée à la baisse, protège les motoneurones et atténue le phénotype de la SLA chez le poisson zèbre et la souris. En utilisant le snRNA-seq et des iPSCs de patients édités par CRISPR-Cas9, ils montrent que la régulation à la baisse de l'EGLN2 normalise la réponse à l'interféron astrocytaire induite par STING in vivo et dans les cellules dérivées de
patients.
Faits saillants
- Le knockdown d'Egln2 sauve l'axonopathie motrice chez le C9- et
SOD1-ALS poisson zèbre
- La suppression d'Egln2 atténue les phénotypes de la SLA chez les souris SOD1-ALS
et prolonge la survie
- La délétion d'Egln2 normalise la réponse à l'interféron induite par STING dans les astrocytes de la SLA
Résumé
La neuroinflammation et le dérèglement du métabolisme énergétique sont liés à la dégénérescence des motoneurones dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les enzymes du facteur inductible à l'hypoxie de la famille egl-9 (EGLN), également connues sous le nom d'enzymes à domaine prolyl hydroxylase (PHD), sont des capteurs métaboliques qui régulent l'inflammation et le métabolisme cellulaires. En utilisant une approche basée sur les oligonucléotides et une approche génétique, nous avons montré que la régulation à la baisse d'Egln2 protégeait les motoneurones et atténuait le phénotype de la SLA dans deux modèles de poisson zèbre et un modèle murin de la SLA.
Le séquençage de l'ARN d'un seul noyau de la moelle épinière murine a révélé que la perte d'EGLN2 induisait une régulation négative spécifique des astrocytes des gènes stimulés par l'interféron, par l'intermédiaire de la protéine STING (stimulateur des gènes de l'interféron). En outre, nous avons constaté que la délétion génétique de l'EGLN2 rétablissait cette réponse à l'interféron dans les astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), confirmant le lien entre l'EGLN2 et la signalisation astrocytaire de l'interféron. En conclusion, nous avons identifié l'EGLN2 comme une cible protectrice du motoneurone normalisant l'axe inflammatoire dépendant de l'interféron astrocytaire in vivo, ainsi que dans les cellules dérivées de patients.
Traduction: Gerda Eynatten-Bové
Bron: Cell Reports
