Présentation de Prof. Robberecht

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Professeur à l'université de Louvain, UZ Gasthuisberg, chercheur neurologie clinique et expérimentale.

Le Professeur Robberecht commençait en remerciant également pouvoir fêter le 10ème anniversaire de l'existence de la Ligue SLA. Aujourd'hui il donnera une explication plutôt générale sur SLA et donnera quelques éléments à propos des recherches qu'il mène à l'université de Louvain.

SLA, c'est quoi?

Dans le cas de SLA les motoneurones, situés au front de l'épine dorsale et envoyant des signaux aux muscles vont d'abord fonctionner insuffisamment et puis dépérir. Cependant les motoneurones ne fonctionnent pas isolé, mais sont incorporés dans un circuit d'autres fils téléphoniques. Les fils téléphoniques partent du cerveau ou du cortex moteur. Ils racontent ou passent des ordres, provenant du cerveau, à des neurones de moteur inférieurs qui, à leur tour, passent l'ordre aux muscles pour faire certains mouvements. Ces dernières cellules sont appelées les neurones de moteur supérieurs. Ce qui est typique pour SLA est la combinaison de ces 2 neurones de moteur.

La conséquence nous es connue. Les muscles qui sont prévus par ces motoneurones diminuent en masse. Chez plus ou moins 4 sur 5 patients ceci se passe tout d'abord dans un des membres (jambes ou bras). Chez 1 sur 5 ce sont tout d'abord la langue et les muscles de la gorge qui sont affectés. Plus les motoneurones sont supprimés, plus des problèmes aura le patient. Le fait d'aller est embarrassé, saisir est impossible et quand la langue et les muscles de gorge sont affectés, parler devient difficile.

Comment obtenir SLA?

C'est une question difficile à répondre. Il faut distinguer la forme familiale (10%) et sporadique (90%) de SLA. En cas de SLA familial la maladie est héritée chez 1 sur 10 patients. En cas de la forme sporadique ou non-familiale, il n'y a personne dans la famille qui a SLA. Ceci signifie que les enfants n'ont pas un risque plus élevé pour attraper la maladie.

En cas de SLA familial on connaît le gène responsable ou le défaut héréditaire qui cause la maladie chez 1 sur 5 familles. Le brin de matériel héréditaire qui cause dans ces cas SLA est déterminé par une protéine appelée la protéine SOD1. C'est une protéine qui remplit une fonction importante dans la cellule. Cependant on ne sait pas comment venir d'une modification dans cette protéine SOD1 à une mort sélective des motoneurones. Important à savoir est qu'on ne connaît pas la cause chez les 4 autres familles. Ceci signifie qu'on ne connaît que la cause dans 1 ou 2% de tous les patients SLA, c.-à.-d. la dérogation SOD1.

Cette dérogation SOD1 a été trouvée dans les années 93-94 et avait la conséquence importante qu'on pouvait commencer à faire des souris et rats. Après avoir incorporé le matériel héréditaire (en provenance de l'homme) la souris ou le rat développait une maladie qui peut figurer modèle pour examiner SLA. Ceci était le début d'une recherche profonde de SLA.

Le fait que cette souris et rat sont là donne aussi la possibilité aux chercheurs de d'abord pouvoir tester des traitements dont ils pensent encore être utiles.

Comment ont attrape SLA sporadique est une affaire très difficile. On croit que c'est une combinaison de 3 facteurs différents. Tout d'abord on pense qu'il y a quand même une prédisposition héréditaire. Faites attention, il s'agit de hériter une certaine prédisposition, pas d'une maladie. C'est comparable avec la prédisposition pour attraper le diabète ou une hypertension artérielle. On pense maintenant même qu'il devrait exister une prédisposition similaire chez d'autres maladies des centres, c.-à.-d. la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ou de multiple sclérose. Ce ne sont pas des maladies héréditaires, mais dont on sait qu'une certaine prédisposition joue également un rôle.

En plus on pense que le processus de vieillissement joue un rôle - la plupart des patients développe la maladie quand ils ont +/- 50 à 55 ans. Les scientifiques commencent seulement maintenant à découvrir ce qui est le vieillissement. On commence à étudier le modèle de vieillissement et à le comprendre.

L'entourage est pris en compte comme dernier facteur, mais là le professeur s'expose à des risques. Mais cela a maintenant une grande importance, car quand on peut identifier les facteurs d'entourage, on peut également essayer de les éliminer et de prévenir ainsi que la maladie se produit. Cependant le problème est qu'on ne les connaît pas. On croit que certaines substances utilisées dans les plombages seraient nuisibles, aussi des gens travaillant dans une imprimerie et s'exposant à des substances toxiques auraient plus de possibilités d'avoir SLA. C'est également dit des joueurs de football. Mais après de l'examen ultérieur ce n'est pas le cas, il paraît. Il faudrait quand même tenir compte de ceci, bien que nous ne connaissions aucun facteur qui pourrait jouer un rôle.

Différence dans la durée de maladie

À côté des questions sur la maladie SLA on se pose également la question "cette maladie va durer combien de temps, combien donnes-tu ?" C'est quelque chose qui ne peut pas être prédit, malgré le fait qu'on peut lire sur Internet ou ailleurs d'une moyenne de 3 à 5 ans. C'est quelque chose qui doit être nuancé. Il y a des patients qui vivent plus de 5 ans et certains même plus de 10 ans. Il y a même une forme avec une moyenne de 13 ans et une autre avec laquelle le patient peut vivre jusque 20 ans.

SLP ou sclérose latérale primaire

En cas de SLP ce ne sont pas les neurones moteurs inférieurs qui sont affectés mais ce sont seulement les fils téléphoniques qui proviennent du cerveau qui sont petit à petit coupés.

SLP se produit rarement. On dit qu'elle se produit 10x moins souvent que SLA. En Belgique seulement 1 sur un million souffre cette maladie. Cette forme évolue aussi plus lentement, n'est jamais familiale et passe dans les 2 à 3 ans à SLA.

Recherche Louvain

Il y a 4 instances différentes qui s'occupent de la recherche de SLA.

Service Neurologie – UZ Gasthuisberg

Ici on cherche en particulier à des changements héréditaires, essayer des nouveaux traitements, examiner la circulation du sang dans le cerveau des patients ayant SLA.

Section neurologie expérimentale (voir plus bas)

Le laboratoire de Prof. Carmeliet (voir sa présentation) à rôle, la toxicité et l'effet de VEGF et SLA.

Institut cellule souche de Louvain sous la direction de Katrien Verfaille.

Excitoxicité: effet toxique de glutamate sur les motoneurones

Quel est le rôle de glutamate dans le mécanisme de genèse de SLA? Quand 2 nerfs doivent communiquer l'un à l'autre ou doivent passer un ordre, une certaine substance est utilisée pour ceci, c.-à.-d. le glutamate. Quand il y a trop de glutamate sur le neurone moteur, elle peut mourir. Ceci se passe en interaction entre le glutamate et d'un capteur. Ce qui est bizarre à un tel capteur est qu'il fait entrer du calcium. Quand le neurone moteur fait entrer trop de calcium, il meurt. Normalement c'est nettoyé par les cellules de support dans le centre nerveux. Ils aspirent le surplus de cette substance. La composition de ce capteur est cruciale pour développer SLA. Il faut vérifier pourquoi il y une différence dans les capteurs qui font passer peu de calcium et ceux qui font passer beaucoup de calcium. En ce qui concerne les derniers capteurs, il faut chercher des substances qui arrêtent ce capteur. Quand on donne les substances, qui arrêtent les mauvais capteurs, à des souris, alors il vivront plus longtemps et développeront SLA seulement dans un stade ultérieur. Inversement il vaut également que pour les capteurs que font passer beaucoup de calcium, une forme agressive de SLA se développera. C'est pourquoi qu'on croît que ces capteurs jouent un rôle important dans le développement de SLA.

De la recherche récente il apparaît que ce ne sont pas les neurones moteur, mais les cellules de support qui disent au neurone moteur combien doit venir de ce capteur. Chez les formes héréditaires de SLA ces cellules de support racontent moins ce qui doit se passer et le neurone moteur meurt. Ce qui est bizarre est que ces cellules support ne meurent pas, mais commencent à se multiplier. Dans l'avenir proche un médicament serait testé qui supprimera cette multiplication.

Ceci est important pour voir ce qu'on peut faire avec des cellules souche dans l'avenir. Quand on les introduirait dans la moelle dorsale pour reprendre la fonction du neurone perdu il faut tenir compte du nombre élevé des fils de téléphone qui doivent être mis et pourquoi le neurone moteur en fait partie : c'est difficile à réaliser. C'est pourquoi nous devons vérifier si on ne peut pas modifier les cellules de support et créer un meilleur milieu pour les neurones moteur. A cause de cela la cellule nerveuse malade pourrait se réparer. C'est à espérer que ceci peut vite être testé chez les souris et les rats.

En 2001-2002 il y avait une expérience aux Etats-Unis, où le cadre des neurones de moteur a été amélioré. Il apparaît que les souris devenaient moins vite malades. Il faut qu'on continue la recherche dans ce domaine alors.

Chercher à d’autres modèles animaux

Chez SLA sporadique (voir plus haut) on veut identifier le plus vite possible les facteurs héréditaires; Si tu as un tel gène, ça ne signifie pas encore que tu auras SLA. Mais ton risque s’élève. Comparé avec SLA familial, où tu as le gène SOD1, il faut chez la forme sporadique aller à la recherche de différents gènes qui sont à la base. En plus il y a encore d’autres gènes qui ont un effet sur la première sorte de gènes. Il y a même une troisième sorte qui, à son tour, brouille la deuxième sorte. Ceci est examiné par des études association. Cette recherche est faite moyennant des prises de sang des patients SLA. En fait, on va à la recherche à des gènes formant un risque et on regarde aussi pourquoi une personne développe SLA et l’autre pas, nonobstant s’ils ont vécu dans les mêmes conditions et milieu.

C’est pourquoi il est important de chercher des modèles animaux encore plus petits qui sont plus facile à manipuler; ils se multiplient encore plus vite que les souris et les rats. C’est la recherche qui est aussi soutenue de la Ligue SLA. Dans les Etats-Unis on pensait au drosophile, mais eux ils ne développent pas de SLA après l’introduction du gène SOD1. Pour cette raison on pense à Louvain aux poissons zèbre. Ils se multiplient vite et on peut facilement les manipuler génétiquement. Les poissons zèbre mesurent 3 à 4 cm. Parce qu’ils se reproduisent vite, on peut plus vite vérifier des changements génétiques. Cette recherche est encore dans les langes, mais on attend beaucoup de cette recherche.

10 ans la Ligue SLA

Ce qui a été réalisé jusqu’à présent par la Ligue est impressionnant pour un médecin et/ou un scientifique. Avant 1993 il n’y avait pas de centres SAL, pas de centres neuromusculaires, à peine ou pas de recherche et pas de la Ligue SLA. Il y avait de la recherche à des mutations SOD1 (L38V, G93C) chez les familles où SLA s’est présenté. C’est grâce à leur collaboration qu’on a réussi en 1993 à Boston à développer des modèles souris.

1994-1995: Suite à l’étude myotrophique la Ligue SLA a été fondée.

1995-2005: la Ligue s’est développée à un point de soutien pour de l’information (publications, Internet, ...) le support logistique et de l’aide, consoler et encourager, des négociations avec le pouvoir publique et le VAPH. C’est grâce à la Ligue que les patients SLA belges ont été mis sur la mappemonde. La ligue fait partie de l’alliance SLA/MMN internationale.

Finalement la Ligue SLA est aller collaborer d’une manière active avec le monde scientifique. Pas seulement pour avoir de l’information mais aussi pour encourager les chercheurs.

SLA aussi a été mis sur la rampe. Le nombre d’articles publiés a triplés pendant ces 10 ans ce qui fait que les gens connaissent maintenant la maladie et que les patients peuvent plus facilement en parler. Il est important car les fonds, nécessaires pour la recherche scientifique, doivent venir du gouvernement de l’industrie et c’est seulement possible quand ces derniers sont intéressés. La Ligue SLA reçoit alors une plume pour mettre la maladie sur tous les ordres du jour.

Le Professeur Robberecht remercie, au nom de tout l'équipe SLA de Louvain, la Ligue pour sa collaboration constructive et positive. Mais aussi les patients SLA sont remerciés pour leur enjeu dans les études cliniques qui sont parfois pénibles. Les membres d'administration de la Ligue sont également remerciés pour tous leurs efforts et particulièrement les présidents pour leur tâche dure et responsable. Comme la Ligue est la meilleure chose pour les patients, les chercheurs et les médecins, il faut que cette initiative continue à croître.

Encore une fois un grand merci à Monsieur Reviers et son épouse pour l'organisation de cet après-midi.