Presentation sur le progrès clinique des tests de TREAT SLA

Des scientifiques rapportent sur le progrès clinique des tests de TREAT SLA

Roberta Friedman, Ph.D., Coordinatrice Information Département Recherche

Bref résumé: lors d’une réunion de l’ALSA, des chercheurs cliniques ont donné l’état de la situation de l’application possible de thérapies génétiques pour la SLA ainsi que d’une thérapie combinée de la maladie, que l’on teste actuellement les signes de la progression de la maladie qui peuvent aider à rationaliser les études cliniques.

Les défis pour ceux, qui cherchent une solution pour la SLA ( Sclérose Latérale Amyotrophique ) est dans la nature de l’objectif thérapeutique même, le neurone moteur qui meurt. Cette cellule a une nature complexe et difficile avec des relations avec d’autres cellules et des exigences métaboliques qui sont difficiles à satisfaire. Le vrai problème c’est d’avoir les thérapeutiques où il les faut afin d’aider le neurone moteur, a dit Lucie Bruijn, Ph.D.., vice président et directeur science de l’association SLA, en présentant les conférenciers à la session de mise à jour au 2007 Leadership and Clinical Conference à New Port Beach, en Californie, du 25 au 27 janvier 2007.

Plusieurs aspects du système de support moléculaire à l’intérieur et autour du neurone moteur manquent en cas de la SLA. Il peut être trop simpliste de penser qu’une seule combinaison pourrait faire la différence. C’est pourquoi l’initiative TREAT SLA (Transitional Research Advancing Therapy pour SLA) est en train de tester simultanément les combinaisons de thérapies ainsi que beaucoup d’autres approches dans ses testes de développement de médicaments.

Des scientifiques ont fait état de progrès et ont esquissé leurs stratégies dans les études pilotes cliniques ainsi que la recherche de base qui est prête à être testée cliniquement. Un autre effort, qui est détaillé dans les rapports, est la recherche de nouvelles mesures qui aideront à caréner les tests et ainsi à les accélérer, et à diminuer le temps et le nombre de patients requis.

Thérapie génétique: approche prometteuse de la SLA

Nicholas Boulis, M.D., de la Clinique de Cleveland a parlé de l’idée fondamentale derrière la possible thérapie génétique ce la maladie. Beaucoup de thérapies génétiques s’appuient sur un virus inoffensif. Les scientifiques peuvent enlever les gènes qui causent la maladie et les remplacer par une construction de gènes afin de fabriquer une protéine thérapeutique. De cette façon, le corps lui-même est capable de produire la thérapie et de la livrer où elle est nécessaire.

Un virus est simplement la manière de la nature de donner un signal génétique, Boulis dit, et le progrès de la dernière décennie est venu de la recherche quels virus visent le mieux les nerfs avec le moins possible d’effets indésirables comme l’inflammation. Des manipulations génétiques peuvent améliorer le design naturel en combinant des éléments de plus d’un virus afin d’améliorer la capacité de pénétrer dans les neurones.

Les approches de thérapie génétique ont protégé des cellules provoquées qui sont cultivées dans des coupes de labo et dans des souris ayant une mutation génétique qui produit des symptômes de la SLA. Le gène thérapeutique livré dans ces exemples produit un facteur de croissance comme IGF – 1 (insulin-like growth factor). Mais dans le corps humain les neurones moteur sont beaucoup plus longs, ce qui représente un défi plus important pour les patients SLA . Afin de répondre à ce défi, Boulis et ces collègues ont créé, avec les fonds de l’Association de la SLA, un virus combiné présentant des aspects du virus de la rage et le ‘lentivirus’. Ce virus peut fournir des gènes thérapeutiques pour augmenter la croissance des fibres nerveuses. Un autre virus développé a été modifié en l’attachant à la toxine de tétanos qui vise également les neurones afin d’améliorer la combinaison et l’incorporation dans les neurones. La collaboration continue avec la société biotechnologique Ceregene, va tenter à mieux orienter la thérapie génétique de la SLA.

Boulis a dit que son expérience en tant que neurochirurgien l’aidera avec le planning et les tests de la livraison chirurgicale de la thérapie génétique de la SLA. Il a démontré comment quelqu’un peut écouter les nerfs pendant qu’une sonde de livraison avance dans la moelle épinière afin d’atteindre la région désirée pour le dépôt thérapeutique. Un autre plan de recherche consiste en la transmission de moelle épinière dans la circulation sanguine avec une combinaison qui peut temporairement ouvrir la barrière (cerveau-sang) normale qui protège la moelle épinière.

Il collabore également avec Clive Svendsen, Ph.D., à l’Université de Wisconsin à Madison, afin de développer un plan de transfert de gènes. Ils vont modifier cellules de support, appelées astrocytes, pour augmenter la production de la molécule de croissance, GDNF(glial derived neurotrophic factor). Les astrocytes proviennent de cellules souches. Placées correctement dans des régions ciblées de la moelle épinière, ces cellules peuvent procurer du support pour les neurones moteur. Ils ont demandé l’approbation de la Food and Drug Administration afin de passer à des tests sur des patients.

Tests combinés progressant rapidement

Paul Gordon, M.D., de l’Université Colombia, a exposé le progrès d’une étude qui teste deux combinaisons différentes de thérapeutiques, subsidiés par TREAT ALS. Le nombre d’inscriptions pour ce test était bien supérieur aux attentes, observa Gordon, probablement à cause du manque d’un placebo – tous les patients inscrits recevront une combinaison de médicaments. Dix-huit personnes ont complété le test et les résultats sont attendus après mars 2007. La FDA a demandé un contrôle de sécurité péremptoire avec des contrôles fréquents du fonctionnement du foie, comme un patient, dont le fonctionnement du foie était déjà affecté, avait eu réaction contrariée.

Les combinaisons examinées sont le célécoxib à dose relativement élevée, qui pourrait nuire au fonctionnement du foie, bien qu’il s’agisse une dose approuvée par la FDA, combiné avec la créatine ainsi que créatine et minocycline. Les deux combinaisons étaient complémentairement bénéfiques pour la survie prolongée de la souris mutante SOD1.

Le concept de cette combinaison permet aux scientifiques de déterminer, avec 80 % de certitude, quelle combinaison pourrait être la meilleure, malgré un nombre de patients inscrits limité à 120. Mais l’étude peut être arrêtée si une approche surpasse l’autre. La mesure du résultat suivie est l’échelle de calcul fonctionnelle de la SLA, une mesure de fonctionnement respiratoire. Une différence des approches de trois quarts de la déviation standard (une mesure statistique) arrêtera l’étude.

Ce type de concept de test peut être utilisé pour examiner jusqu’à une douzaine de traitements différents en 20 mois, dit Gordon. C’est parce que le test ne demande qu’une bonne probabilité qu’une combinaison est meilleure qu’une autre. Les tests cliniques traditionnels demandent la preuve définitive qu’un médicament est efficace. Néanmoins, il s’agit d’une étude pilote. Tout traitement résultant d’une telle étude devrait subir des tests cliniques plus rigoureux avec placebo afin de savoir si ça change vraiment le déroulement clinique de la maladie.

Mésures succédanées pour les tests cliniques de la SLA

Seward Rutkove, M.D., du Centre Medical Beth Israel Deaconess à Boston, examine une nouvelle technique pour mesurer la réponse du muscle afin de pouvoir procurer une indication reproductible et facilement à suivre du fonctionnement moteur d’une personne ayant la SLA. La myographie d’impédance électrique (MIE) est indolente et donne une indication sur la santé du tissu musculaire qui livre un signal du changement musculaire lorsqu’il s’atrophie dans la maladie, dit Rutkove. La technique est facile à exécuter dès que les médecins sont formés en vue de l’appliquer, a-t-il ajouté.

Une question en examen dans une étude actuellement supporté financièrement par l’initiative TREAT SLA, est de voir si la procédure pourrait être simplifiée en utilisant moins d’électrodes d’enregistrement. Rutkove dit qu’il semble que l’utilisation de seulement deux peut donner de meilleurs résultats.

Ensuite, Jeremy Shefner, M.D., Ph.D., du centre medical Upstate de l’Université d’Etat de New York, a parlé d’un indice de fonctionnement musculaire plus établi, appeléé MUNE (motor unit number estimation). Cette méthode estime combien de fibres nerveuses fonctionnent encore avec leurs fibres musculaires stimulées, appelé une unité moteur. Quand un neurone meurt, les neurones voisins tentent de prendre en charge les fibres musculaires vides. Ainsi peut être conservée la force de contraction pour un moment, malgré la perte de neurones moteurs.

La capacité de MUNE à procurer une mesure reproductible et standardisée pour le fonctionnement moteur dégradant est en train d’être examiné dans une étude sponsorisée par TREAT ALS, menée dans huit centres et conçue à traiter 120 patients. L’étude utilisera aussi des tests de force et l’échelle de calcul fonctionnelle de la SLA pour comparaison.

En comparant soigneusement les mesures de résultats variés de ces tests cliniques, l’Association SLA a l’intention de fournir à la communauté de recherche une manière de tester définitivement de nouvelles thérapies candidates dans la recherche de traitement effectif de la SLA.

Source: www.alsa.org

Traduction: Jonathan Raman