Résumé des recherches du mois Avril 2007

Changement génétiques dans des souris modèles de la SLA : quelques surprises

Des neurones moteurs dans des souris mutantes SOD1 expriment des éléments du système immun dans des constatations qui confirment la preuve récente que la SOD1 toxique sécrété constitue un événement potentiel dans la SLA, d’après des résultats de recherche de Christian Lobsiger, Ph.D., qui travaille avec Don Cleveland, Ph.D., à l’Institut Ludwig à l’ Université de California à San Diego, et leurs collègues, publié online dans le Proceedings of the National Academy of Sciences. Dans des quantité minimes de tissu capté par laser, les scientifiques ont mis en évidence des changements dans des activités de gènes pour trois routes dans la souris mutante : la route serine biosynthétique, qui affecte des messages nerveux potentiellement toxiques, des gènes de complément, qui mobilisent le système immun et des gènes de tentative de réparation des fibres nerveuses. L’activation de complément, qui stimule le système immun de détruire des cellules endommagées, est évident dans des activités génétiques de neurones de la souris mutante SOD1, et est aussi apparente dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, notèrent les scientifiques. Cette information donne des indications vitales pour des moyens thérapeutiques.

 

Erythropoiétine peut-être un marqueur de progression de la SLA

Des scientifiques allemands, qui travaillent avec Albert Ludolph, M.D., à l’Université de Ulm en Allemagne, ont publié des résultats dans Neuroscience Letters qui suggèrent un rôle pour l’hormone erythropoiétine (EPO, un stimuli de formation de globules rouges), comme marqueur dans la progression de la SLA. Des patients, qui avaient une progression plus lente, pouvaient être distingués des patients qui progressent rapidement, sur base du contenu diminué d’EPO dans le fluide cérébro-spinal qui baigne le cerveau et la moelle épinière. Aucun changement était évident pour des niveaux EPO dans le sang. Ces résultats seront aussi rapportés à la réunion de l’American Academy of Neurology au début de mai à Boston.

 

Nouvelle souris montre paradoxalement des symptômes accélérés

Rapportant dans le Proceedings of the National Academy of Sciences, Jeffrey Elliott, M.D., à l’ Université de Texas au Southwestern Medical Center à Dallas, et Giovanni Manfredi, M.D., Ph.D., à l’Université Cornell, et leurs collègues ont produit une souris avec des symptômes accélérés de la SLA, paradoxalement, en combinant la protéine mutante SOD1 et un excès de son aide habituel. CCX est le chaperon cuivre pour la SOD1, fournissant l’enzyme avec son molécule cuivre, qui aide la protéine à s’assembler proprement et à aller aux localisations cellulaires correctes. Des souris mutantes SOD1 développent caractéristiquement des symptômes à 180 jours et meurent autour de 240 jours, mais les souris ‘double gènes’ montraient des symptômes autour du jour 11, et la plupart survivaient un peu plus d’un mois. La SOD1 mutante était sensiblement plus élevée dans la mitochondrie chez les souris ‘double gènes’ que dans des souris normales ou modèles SLA, ce qui met en évidence le rôle de cette cellule organelle.

 

Protéines liées à la SLA interagissent dans les fibres nerveuses

Haining Zhu, Ph.D., et ses collègues à l’Université de Kentucky ont rapporté dans le Journal of Biological Chemistry que la protéine mutante SOD1, qui est responsable de quelques formes héréditaires de la SLA, peuvent interagir avec le complexe dynéine dans des cellules aussi bien que dans des animaux transgéniques. La protéine mutante SOD1 et des parties de la protéine complexe dynéine apparaissent ensemble dans des dépôts de protéines des moelles épinières et des nerfs sciatiques chez des souris transgéniques mutantes SOD1, rapportent-ils. Cette association entre les protéines pourrait expliquer le transport axonal plus lent dans des souris transgéniques mutantes SOD1.

 

Protéine de choc thermique peut avoir un rôle dans la SLA

Des scientifiques japonais à l’Université Kyoto Université, qui travaillent avec Shun Shimohama, M.D., Ph.D., à l’Université de Kyoto, ont rapporté dans le Journal of Neurochemistry qu’une protéine de choc thermique, la Hsp 105, était moins concentrée pendant la progression des symptômes dans la souris modèle SOD1 de la SLA, pendant que d’autres protéines de choc thermique avaient augmentées. La Hsp 105 maîtrisait la formation de grumeaux anormaux de la protéine mutante SOD1 dans des cellules cultivées au laboratoire, ont-ils encore rapporté. Le rôle de ces protecteurs cellulaires est examiné en tous lieux et aucune preuve décisive d’un rapport évident entre la maladie et une de ces molécules n’a pu être apportée.

 

Messages de sérotonine impliqués dans la SLA à progression lente

Le changement génétique dans la SOD1, qui produit une forme de SLA à progression lente, la mutation D90A, coexistait avec une fonction relativement préservé du messager des nerfs sérotonine dans des patients examinés par scanning PET, d’après les scientifiques P. Nigel Leigh, Ph.D., Martin Turner, Ph.D., et leurs collègues au Royaume Uni et à l’Université Umea en Suède. Sérotonine est un messager de cellules nerveuses, qui pourrait fournir la possibilité de moduler la progression de la maladie, spéculaient les scientifiques dans leur rapport en Neurology.

 

Changement de la protéine SOD1 protège des cellules de laboratoire d’intoxication

Jeffrey Agar, Ph.D., à Brandeis, a rapporté dans le Journal of Biological Chemistry qu’un changement de la protéine mutante SOD1, qui est responsable de certains cas héréditaires de la SLA, peut réduire la tendance de la protéine de s’assembler anormalement. L’oxydation de l’aminoacide à une certaine position (tryptophane à la position 32) dans la protéine semble promouvoir l’agrégation, pour des SOD1 mutantes aussi bien que pour les normales. Moins d’agrégation apparaissait dans des neurones moteurs de souris élevées en laboratoire, si un autre aminoacide est présent à cette position qui est moins susceptible aux dommages par l’oxygène réactif.

 

Recherche visé sur gènes échoue à trouver des facteurs SLA

Une équipe internationale, conduite par Elizabeth Fisher, M.D., à l’Institut de Neurologie à Londres, a rapporté dans Brain des résultats d’une recherche sur des variations génétiques chez des gens britanniques avec SLA. Ils ont cherché des variantes dans des gènes, qui sont connus pour être concernés dans beaucoup de régions suspects du processus de la maladie, comme le transport des provisions cellulaires le long de la fibre nerveuse et le métabolisme de toxines, mais ils n’ont trouvé aucun gène dans ces routes suspectes connues, liées à la maladie.

 

Caucasiens non-hispaniques peuvent montrer une incidence plus importante de la SLA

Bryan Traynor, M.D., Orla Hardiman, M.D., et ses collègues au Beaumont Hospital, Dublin en Irlande, ont rapporté dans Neurology qu’une révision systématique de la littérature suggère une incidence légèrement réduite de la SLA dans des gens d’origines hispanique, asiatique et africaine.

 

Changement gène protecteur lié aux changements dans d’autres gènes

La mutation Wlds protège des souris contre plusieurs types de maladies des neurones moteurs. Des chercheurs suisses ont trouvé des changements dans d’autres gènes, qui pourraient expliquer la protection, comme publié dans le Journal of Neurochemistry. Des gènes liés à la fonction d’échafaudage dans des fibres nerveuses, et en particulier au transport des matériaux des cellules le long de ces axons, ont été recherchés et identifiés par des scientifiques, conduit par Ann Kato, Ph.D., à l’ Université de Genève. Ils ont croisé des souris mutantes Wlds avec la souris pmn, un modèle d’une maladie des neurones moteurs (pmn pour progressive motor neuronopathy), et ont cherché des changements génétiques dans des tissues de dissection par captation laser, et l’analyse de la détection de gènes. Les résultats confirment l’importance de la fonction axonale dans ce modèle de maladie des neurones moteurs, un modèle aussi utilisé pour étudier la SLA.

 

Glatiramer pas effective dans modèle souris de la SLA

Christine Haenggeli, M.D., et ses collègues à John Hopkins n’ont pu trouver aucun effet bénéficique de ce traitement SLA proposé dans des souris qui modèlent la maladie. Comme publié dans Neurobiology of Disease, deux différentes souris mutantes, qui reproduisent beaucoup d’aspects de la SLA, n’ont pas guéri avec le vaccin, une version à poids moléculaire élevé, le TV-5010. Glatiramer est effectif dans la sclérose en plaques. S’ils ont trouvé quelque chose, c’est que cela accélère la SLA dans la souris.

 

Route de survie dans des neurones : aucun changement dans souris SOD1

La route suspecte Akt dans la SLA ne montre aucun changement dans des souris avec une mutation SOD1, ont rapporté des scientifiques italiens, qui travaillent avec Ettore Beghi, M.D., au Mario Negri Institute à Milan. Comme présenté dans Molecular and Cellular Neuroscience, le tissu de la partie spécifique de la moelle épinière affectée par la SLA, la corne ventrale, n’a montré aucun changement des niveaux de nombreuses protéines de cette route, tandis que la maladie progressait dans la souris.

 

Métabolisme de graisse a changé dans souris modèle SLA

Jean Philippe Loeffler, Ph.D., à l’Université Louis Pasteur à Strasbourg, en France, et ses collègues ont rapporté dans le Journal of Lipid Research que le métabolisme d’énergie dans des souris avec la SOD1 mutante, reflètent une augmentation dans l’utilisation de lipides. Des patients SLA montrent aussi un état métabolique accéléré, qui peut être dirigé par un régime riche en graisses. Dans les souris, le métabolisme de lipides du foi était normal, mais l’absorption de lipides de l’estomac et les intestins avait augmenté, aussi bien que le débarras de lipides du vaisseau sanguin. Ce transfert métabolique explique probablement l’effet protecteur des lipides diététiques dans ce modèle, conclurent les scientifiques.

 

Aspects cognitives de la SLA démontrent un continuum

Dans une série de 30 patients SLA, qui se sont présentés dans une clinique pluridisciplinaire, des changements cognitives ont apparu dans un continuum de normal à moyen à endommageant, suite à un rapport par Catherine Lomen-Hoerth, M.D., Ph.D., et ses collègues à l’ Université de California au San Francisco, dans Archives of Neurology. La moitié des patients étaient cognitivement normaux et le reste montrait des signes d’implication frontotemporale dans la création d’images et des tests cognitifs. Un patient portait les signes évidentes de la maladie d’Alzheimer. Les patients étaient âgés de 27 à 80 ans. La présence de dommages cognitifs dans la SLA sera discutée en détail en juin à la deuxième conférence internationale sur ce sujet, qui aura lieu à Ontario au Canada.

 

TDP-43 encore une protéine mystérieuse

Virginia Lee, Ph.D., Manuela Neumann, M.D., et leurs collègues à l’ Université de Pennsylvanie et à l’ Université Ludwig-Maximilians à Munich, ont publié dans Acta Neuropathologica sur le rôle possible de la protéine récemment identifiée dans la dégénérescence lobaire fronto-temporale et la SLA, appelée TDP-43. Ils n’ont trouvé aucune évidence que cette protéine, jusqu’à présent mystérieuse, a un rôle dans la bonne transcription des gènes, comme suggéré intialement.

Antérieurement dans ce journal (Acta Neuropathol, du 27 février 2007) Hitoshi Takahashi, M.D., et ses collègues à l’ Université de Niigata au Japon, ont rapporté sur des cerveaux et des moelles épinières de 4 cas de SLA héréditaire, deux avec la mutation SOD1, aussi bien que 3 cas de SLA sporadique et 3 sujets contrôles. Les dépôts étaient clairement positifs pour la TDP-43, mais les grumeaux corporels dits Bunina étaient négatifs pour cette protéine. Les patients avec la mutation SOD1 n’avaient pas de TDP-43 dans les agrégations. Mais les cellules gliales avaient des dépôts contenant de la TDP-43 dans tous les cas de la SLA.

 

Patients SLA montrent des réactions émotionnelles altérées

Niels Birbaumer, Ph.D., et ses collègues à l’ Université de Ulm en Allemagne, rapportent dans le Journal of Neurology que des patients SLA montrent une excitation réduite à des expressions faciales, montrant des émotions dans l’insula antérieure, une région dans le cerveau qui est liée au développement de stimulus contrariants. Des patients SLA semblent avoir une sensibilité altérée aux situations émotionnelles socialement pertinentes, un caractéristique présent dans la dégénérescence lobaire fronto-temporale.

 

SLA et DLFT: patient avec histoire familiale SLA montre mutation de progranulin

Rapportant en Neurology, une équipe internationale, conduite par Jordan Grafman, Ph.D., aux National Institutes of Health et Bernardino Ghetti M.D., à l’ Université d’Indiana, en Indianapolis, ont trouvé qu’un patient avec des symptômes de la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) présentait un changement du gène progranulin et aussi une histoire familiale de SLA. Ce résultat suggère que la SLA pourrait être produit par un changement dans la fonction de la protéine progranulin, comme c’est le cas pour quelques cas de DLFT.

 

Implantation cellule souche aide souris mutante SOD1

Des scientifiques italiens, qui travaillent avec Giacomo Comi, M.D. à l’Université de Milan , ont rapporté dans Brain que le placement de cellules souches dans le but qu’elles deviennent des neurones moteurs, prolongeait de quelques semaines la survie des souris qui ont la mutation de la protéine SOD1, un changement de gène responsable de certains cas de la SLA héréditaire.

 

Source : www.alsa.org

Traduction : Joke Mulleners