Découverte majeure pour la compréhension de la sclérose latérale amyotrophique

29-04-2011

Les chercheurs de Brandeis ont fait une percée significative pour la compréhension de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en contrant avec succès la toxicité de la protéine mutante dans l’occurrence familiale de la maladie.

Actuellement il n’existe ni traitement préventif ni traitement curatif pour cette maladie qui attaque les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. La SLA provoque une mort due à la paralysie respiratoire dans les trois à cinq ans après s’être déclarée. Le seul médicament reconnu, la Riluzole, peut prolonger l’espérance de vie de certains patients de trois mois.

Dans un article publié le 26 avril dans PLoS Biology, le laboratoire Pestko/Ringe annonce avoir bloqué avec succès les effets létaux du gène en plaçant plusieurs gènes humains dans une cellule de levure présentant des caractéristiques similaires aux protéines responsables de la maladie.

Ces gènes ont étés identifiés pour beaucoup dans la tranche des dix pourcents des cas de SLA Familiale. Les personnes présentant l’un de ces gènes mutants courent le risque de développer la maladie. Bien que seuls certains de ces gènes pourraient aussi comporter des mutations susceptibles d’augmenter les risques de contracter les formes plus communes de SLA, c’est l’un de ces gènes, le FUS/TLS, qui a retenu toute l’attention de l’équipe Pestko/Ringe.

"Nous avons commencé à travailler sur ce projet lorsque nos collaborateurs du groupe du Dr. Brown, à l’école médicale de l’université de Massachussetts, nous ont appris que les mutations du gène FUS/TLS étaient liées à la SLA Familiale." dit Shulin Ju, chercheur en post doctorat et auteur principal de l’article. Cette coopération comprend également des membres du Whitehead Institute for Biomedical Research, du MIT, de l’Université d’Harvard, de l’Université de Rochester et de l’université de Pennsylvanie.

Voici quelques données biologiques et chimiques inhérentes à la recherche:

Les examens post-mortem de certaines victimes SLA ont permis de démontrer que les neurones mourant présentaient des amas de protéine FUS/TLS. Ce qui est intéressant, déclare Gregory A. Petsko, professeur en chimie et en biochimie, c’est l’endroit où se trouvent ces inclusions.

"Normalement, cette protéine vit dans le noyau de la cellule, c’est-à-dire où les chromosomes se trouvent," explique le prof. Petsko. "Or dans le cas de cette maladie, elle semble se déplacer du noyau de la cellule pour se rendre dans le cytoplasme de la cellule, pour la plupart, et c’est là qu’elle forme les inclusions qui sont associées à la maladie.’’

L’équipe Petsko et Ringe a voulu étudier ce processus dans un organisme sur lequel ils pourraient réaliser des examens génétiques sophistiqués et des expériences biochimiques approfondies, ce qui ne peut se faire avec des cellules humaines. C’est pourquoi leur choix s’est porté sur la levure.

"Cela peut sembler fou d’imaginer des expériences sur la levure pour une maladie neurologique humaine, parce qu’en effet, elle n’a ni cerveau ni moelle épinière ni même de neurones,’’ dit le prof. Petsko, "Mais une cellule de levure n’est pas si différente d’une cellule humaine."

L’équipe a inséré le gène FUS/TLS dans une cellule de levure dans l’espoir que cela induirait les mêmes caractéristiques que celles observées avec la protéine mutante dans une cellule humaine. Ce faisant, deux choses remarquables se sont produites d’après le prof. Petsko :

"Premièrement, la protéine humaine ne se trouvait pas dans le noyau de la cellule, elle s’était déplacée vers le cytoplasme de la cellule de la même façon que dans la cellule humaine- et elle formait des inclusions," selon le prof. Petsko. "Deuxièmement, nous avons observé que cela tuait la cellule de levure, donc nous avions trouvé en la levure une réplique assez fidèle de certaines des caractéristiques de la maladie humaine causée par la mutation de ce gène."

La prochaine étape était la découverte des parties de la protéine nécessaires à son maintien dans le noyau et celles qui contribuaient à son déplacement vers le cytoplasme.

Le prof. Petsko est alors parti de la question suivante, "Si nous commencions par effacer des sections de la protéine, pourrions-nous forcer celle-ci à rester toujours dans le cytoplasme ou toujours dans le noyau de la cellule?"

Alors qu’ils réalisaient l’expérience avec la levure, ils ont découvert que la zone du gène où avaient lieu les mutations provoquant la maladie était justement responsable du maintien de celui-ci dans le noyau de la cellule; lorsque cette zone subit des mutations, les gènes quittent le noyau pour le cytoplasme.

"Nous voulions maintenir le gène dans le noyau de la cellule, ce qui n’est pas chose facile avec les gènes mutants puisque la partie chargée de ce maintien dans le noyau a été détruite par la mutation, ce qui est précisément la cause de la maladie," explique le prof. Petsko.

Ensuite, ils se sont demandés s’ils ne pourraient pas empêcher que les cellules de levure ne soient tuées par cette protéine en y ajoutant d’autres protéines. Autrement dit, pourraient ils découvrir une protéine capable de protéger la cellule de la toxicité de FUS/TLS?

Les nombreuses expériences génétiques décrites dans leur article leur a permis d’identifier plusieurs gènes humains, qui, lorsqu’ils sont insérés avec le gène FUS/TLS, font que la protéine FUS/TLS n’est plus toxique pour la levure. Et les cellules ont survécu.

"C’est là que nous avons eu la surprise de notre vie," déclare le prof. Petsko. "En observant ces cellules, nous avons constaté que la protéine FUS/TLS était toujours dans le cytoplasme, et qu’elle formait toujours des inclusions. C’est-à-dire, que nous avons pu éliminer la toxicité de la protéine sans toutefois la réexpédier vers le noyau."

L’équipe en a conclu que la présence d’amas et la présence dans le cytoplasme n’étaient pas nécessairement synonymes de toxicité à condition que la protéine de sauvetage découverte soit introduite.

Cela les a vraiment enthousiasmé, parce que "si l’on est capable de réaliser cela pour l’expression génique avec un autre gène humain, il doit être possible de faire de même avec un médicament."

Traduction: Estelle

Source: Brandeis University

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