Le VEGF régule l'attraction chimique des axones commissuraux via son récepteur Flk 1

Neuron (études réunissant plusieurs centres, Prof. P. Carmeliet et Prof. F. Charron)

Résumé
Les axones (extensions des neurones) en croissance sont guidés vers leur cible par des signaux attractifs (attirants, positifs) et répulsifs (repoussants, négatifs). Au cours du développement embryonnaire de la moelle épinière, la Netrin-1 (protéine dont le nom vient du mot sanskrit « Netr » : celui qui guide) et la SHH (protéine homologue Sonic Hedgehog) guident les axones commissuraux (axones de liaison) vers la ligne médiane. L'inhibition combinée de leur activité sur les axones commissuraux n'empêche toutefois pas totalement ces derniers d'atteindre la paroi du fond, ce qui laisse présumer qu'il existe d'autres signaux. Dans cette étude, nous démontrons que le prototype VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) est sécrété par la paroi du fond et attire chimiquement les axones commissuraux in vitro et in vivo. La désactivation de ce VEGF dans la paroi du fond ou de son récepteur Flk 1 (kinase fœtale hépatique 1) dans les axones commissuraux provoque des troubles de guidage, alors que le blocage de la Flk 1 inhibe in vitro la transformation en VEGF. Tout comme la SHH et la Netrin-1, le guidage du VEGF nécessitera également l'activité des kinases de la famille Src. Nos résultats prouvent que le VEGF et la Flk 1 sont une nouvelle paire ligand/récepteur dans le contrôle du guidage des axones commissuraux.

Résultats et discussion
Durant la formation du système nerveux, les axones réagissent à des signaux de guidage attractifs ou répulsifs qui leur permettent de se développer jusqu'à leur cible. Seul un petit nombre de signaux de guidage a été identifié jusqu'à présent, ce qui nous permet de conclure qu'il reste encore d'autres signaux à découvrir. Un modèle d'étude bien connu pour le guidage des axones est celui de la ligne médiane du récepteur avant de la moelle épinière. Au cours du développement, les axones commissuraux (neurones de liaison) situés dans le récepteur arrière de la moelle épinière envoient les axones vers et même à travers la paroi du fond, structure spécialisée sur la ligne médiane (avant) ventrale qui fait office de chaînon intermédiaire au niveau de l'influence positive ou négative des axones commissuraux. La Netrin-1, premier signal de la ligne médiane, remplit deux rôles distincts sur les axones commissuraux precrossing: elle stimule la croissance et guide les axones vers la paroi du fond. Ces axones commissuraux precrossing sont également guidés par la SHH qui les attire chimiquement sans vraiment stimuler leur croissance. Bien que la SHH et la Netrin-1 servent au guidage normal des axones commissuraux, il est passionnant de remarquer que, lorsque des explants (fragments de tissus) dorsaux (arrières) de la moelle épinière entrent en contact avec les parois du fond sans Netrin-1 et avec des inhibiteurs SHH, les axones commissuraux sont quand même attirés. Cette observation laisse supposer que la paroi du fond contient encore d'autres substances attractives chimiques, outre la SHH et la Netrin-1. Néanmoins, celles-ci ne sont pas encore connues. Il devient de plus en plus évident que le VEGF-A joue un rôle clé dans le système nerveux, à savoir au niveau de la croissance, de la migration, de la différenciation et de la survie des neuroblastes (cellule nerveuse embryonnaire qui formera un neurone ou une cellule gliale).

Le VEGF agit via la Flk 1 comme une attraction chimique de la paroi du fond pour les axones commissuraux et est donc une nouvelle paire ligand/récepteur qui guide les axones commissuraux. Les axones commissuraux precrossing produisent de petites quantités de Flk 1, qui se lient avec le VEGF qui attire chimiquement les axones commissuraux via la Flk 1. La Flk 1 est donc nécessaire au guidage des axones commissuraux in vivo. Les signaux de guidage qui dépendent de la paroi du fond, tels que la Netrin-1 et la SHH produisent des changements locaux au niveau du cône de croissance (extrémité de l'axone) de manière indépendante à la transcription (des molécules ARN sur la matrice ADN).

Les gènes (SFK) des kinases de la famille Src interviennent dans le guidage des axones par le VEGF. Le VEGF active les SFK dans les neurones commissuraux et cette activité des SFK est à son tour nécessaire au guidage des axones commissuraux via le VEGF. Le VEGF était originellement connu comme facteur angiogénétique (qui contribue à la formation des vaisseaux sanguins). Des études supplémentaires ont cependant démontré que ce facteur pouvait également influencer directement les neurones, indépendamment de son activité angiogénétique. Au cours du développement (embryogénétique) de la moelle épinière, le VEGF régule la formation du plexus neurovasculaire et des vaisseaux sanguins allant de ce plexus au conduit neuronal avasculaire. Bien que la vascularisation du conduit neuronal avasculaire se déroule en même temps que le dépassement de la ligne médiane des axones commissuraux, nos études sur l'inactivation de la Flk 1 démontrent que le VEGF présente une attraction chimique de ces axones indépendamment de toute activité vasculaire du VEGF. Cette étude est la première publication de ces découvertes.

Traduction: Céline Maes