Des scientifiques identifient une mutation dans le gène SIGMAR1 qui serait liée à la SLA juvénile

30-08-2011

Le récepteur Sigma-1 une cible thérapeutique potentielle

Des chercheurs du Royaume d’Arabie Saoudite ont identifié une mutation sur le gène SIGMAR1 associée au développement de la sclérose latérale amyotrophique juvénile (SLA). Les résultats de l’étude qui ont étés publiés récemment dans Annals of Neurology, une revue de the American Neurological Association and the Child Neurology Society, montrent que la variante du gène affecte les récepteurs Sigma-1 impliqués dans la fonction neuromotrice et le développement de la maladie.

La SLA est une affection neurodégénérative évolutive qui attaque les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière qui contrôlent les mouvements des muscles volontaires. La dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs affaiblit graduellement les muscles qu’ils contrôlent, entraînant la paralysie menant à la mort suite à l’insuffisance respiratoire.

Les études montrent une incidence annuelle de 1-3 par 100,000 individus, dont 90% des cas ne  présentant pas d’antécédents familiaux de la maladie (SLA sporadique). Pour les 10% restant il y a plus d’un membre de la famille affecté(SLA familiale). La SLA juvénile —caractérisée par l’âge précoce où elle se déclare  avant 25 ans— est une affection rare et sporadique, ce qui empêche d’en déterminer les taux d’incidence. L’un des patients atteint de SLA juvénile les plus connus  est le célèbre physicien, Professeur Stephen Hawking, qui a été diagnostiqué à l’âge de 21 ans.

Des recherches antérieures ont démontré que la mutation du SOD1 (gène superoxide dismutase 1) représente 20% des cas familiaux et 5% des cas sporadiques de SLA; les mutations géniques de ALS2 et SETX ont été rapportées dans les cas de SLA juvénile. L’étude actuelle menée par Dr. Amr Al-Saif de l’hôpital et centre de recherche King Faisal Specialist Hospital and Research Center de Riyadh, KSA a accompli une étude génétique de quatre patients issus d’une famille atteinte de SLA et ayant reçu le diagnostic de SLA juvénile  afin de rechercher les mutations impliquées dans le développement de la maladie.

Les chercheurs ont  réalisé une cartographie génétique de l’AND des participants à l’étude  en utilisant le séquençage direct pour détecter la variante génétique. L’équipe a repéré une région d’ homozygocité commune chez les individus affectés et le séquençage génique de SIGMAR1 a révélé une mutation affectant la protéine encodée, le récepteur Sigma-1. Les cellules présentant la protéine mutante étaient moins résistantes à l’apoptose (mort cellulaire programmée) induite par le stress du réticulum endoplasmique (sous-compartimentation de la cellule).

"Preuve avait déjà été faite que les récepteurs Sigma-1 ont des propriétés neuroprotectrices et les modèles animaux porteurs du gène inactivé présentent une déficience motorique," ajoute le Dr. Al-Saif. "Mais notre découverte met l’accent sur l’importance du rôle joué par les récepteurs  Sigma-1 dans la fonction neuromotrice et la maladie. Les études ultérieures dans cette voie permettront à coup sûr de découvrir des débouchés thérapeutiques pour la SLA. "

 

Traduction: Estelle

Source: ALS TDI

 

Le gène sigma R1 est lié à l'apparition précoce de la SLA

Par Amy Labbe.

Une mutation du gène sigma R1 est à l'origine de certains cas d'apparition précoce de sclérose latérale amyotrophique familiale.

 

Points importants de l'article :

- Une mutation du gène sigma R1 a été identifiée comme étant la cause de l'apparition précoce de la forme familiale de SLA (sclérose latérale amyotrophique).

- Le gène sigma R1 porte les instructions génétiques de fabrication d'une protéine connue pour posséder des propriétés neuroprotectrices.

- Les chercheurs suggèrent que leurs données justifient de plus amples recherches sur le gène sigma R1 dans le cadre de l'étude sur la SLA.

 

Une mutation du gène de fabrication d'une protéine appelée récepteur intracellulaire sigma 1 (sigma R1) a été identifiée comme une cause de l'apparition précoce de la SLA familiale (sclérose latérale amyotrophique), a déclaré une équipe de chercheurs de Riyadh, Arabie saoudite.

Seuls environ 5 % des cas de SLA sont familiaux (héréditaires), alors que les 95 % restants sont « sporadiques », c'est-à-dire sans antécédents familiaux de la maladie. Aux États-Unis et en Europe, l'âge moyen auquel se déclare la SLA oscille entre 56 et 63 ans. En cas d'apparition précoce de la maladie, celle-ci a tendance à se manifester pour la première fois à l'adolescence ou vers 20 ans, mais les symptômes peuvent déjà apparaître plus tôt. Un déclenchement si précoce est toutefois extrêmement rare.

De précédentes études ont montré que les récepteurs sigma 1 conféraient des propriétés neuroprotectrices et que les souris étudiées qui ne possédaient pas le gène sigma R1 présentaient des symptômes de problèmes moteurs.

Les chercheurs suggèrent que leurs données exigent de plus amples recherches sur le gène sigma R1 et la protéine associée en tant qu'objectif potentiel pour le développement de nouvelles thérapies.

À propos des nouvelles découvertes

L'équipe de chercheurs a effectué des tests génétiques sur quatre des six personnes chez qui la SLA s'est déclarée de manière précoce. Ils étaient tous membres d'une large famille. Ils ont remarqué que les quatre patients partageaient une même mutation du gène sigma R1 sur le chromosome 9. Cette mutation n'était présente chez aucune des 271 personnes ne souffrant pas de SLA qui appartenaient au groupe de contrôle.

L'étude de la mutation nouvellement identifiée a révélé qu'elle influençait le codage, ou les instructions génétiques, porté par le gène pour la protéine sigma R1.

Amr Al-Saif, Futwan Al-Mohanna et Saeed Bohlega, qui travaillent au King Faisal Specialist Hospital et au Research Center de Riyadh, Arabie saoudite, ont partagé leurs découvertes en ligne dans l'édition du Annals of Neurology du 12 août 2011.

La protéine sigma R1 est présente dans tout le corps, y compris dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Elle est connue pour posséder différentes fonctions, dont l'une est de résister au déclenchement de l'apoptose. L'apoptose est la mort programmée de cellules, déclenchée lorsque ces cellules sont soumises à différentes formes de stress, et l'on pense que c'est la manière dont les neurones meurent dans le cas de la SLA.

Dans un modèle de recherche sur des cellules de souris qui ressemblent à des neurones, les chercheurs ont remarqué que les cellules ayant une protéine sigma R1 anormale résistaient moins bien à l'apoptose que les cellules qui avaient une protéine sigma R1 normale.

Dans la version en ligne de la « ALS Genetics Database », il est mentionné que les mutations du gène sigma R1 affectent la localisation des protéines TDP-43 et FUS. Ces modifications ont été associées à la SLA.

En outre, il existe des preuves suffisantes pour constater que les récepteurs sigma 1 possèdent des propriétés neuroprotectrices, a déclaré Al-Saif dans un communiqué de presse.

À propos de la SLA associée au gène sigma R1

Les six personnes souffrant de SLA et appartenant à la famille qui présente une mutation du gène sigma R1 ont présenté des spasmes et faiblesses dans les jambes dès l'âge de 1 à 2 ans. À l'âge de 9 à 10 ans, ils ont commencé à souffrir de faiblesse musculaire dans les mains et dans les avant-bras. La fonction respiratoire n'a pas été affectée, comme l'ont été les muscles associés à la parole et à la déglutition. La fonction cognitive n'a jamais été affectée.

Les chercheurs ont remarqué que l'hérédité de la SLA liée au gène sigma R1 dans la famille était autosomique récessive, ce qui signifie qu'un gène défectueux doit être hérité des deux parents pour que la personne développe la maladie.

Le seul autre gène qui a été identifié jusqu'à présent au niveau de l'apparition précoce de la SLA est le senataxin (SETX), qui se situe également sur le chromosome 9.

Phillip Chance, bénéficiaire MDA, puis professeur de neurologie et de pédiatrie à la University of Washington, Seattle, a dirigé une équipe internationale qui a établi le lien entre le SETX et l'apparition précoce de la SLA. (Chance dirige actuellement le Children's Research Institute's Center for Genetics and Development à Seattle.) L’équipe a publié ses découvertes dans l'édition de l'American Journal of Human Genetics de mai 2004.

Le SETX lié à la SLA est également familial, mais contrairement au sigma R1 lié à la SLA, la personne ne doit hériter que d'un seul gène de l'un de ses parents pour développer la maladie. (Ce type d'hérédité est appelée autosomique dominante.)

Signification pour les personnes souffrant de SLA

Les chercheurs découvrent de plus en plus que la SLA implique une activité anormale dans un certain nombre de trajets biologiques dans le corps. Bien que plusieurs gènes aient été associés à la maladie, l'ajout du sigma R1 à la liste aidera probablement à comprendre un peu plus le processus complexe de la maladie SLA.

Comme de précédentes études ont montré que les mutations sur le gène sigma R1 avaient une influence sur la position des protéines TDP-43 et FUS et qu'elles possédaient en outre des propriétés neuroprotectrices, les mutations du gène pourraient jouer un rôle non seulement dans l'apparition précoce de la SLA, mais également dans les autres formes de la maladie.

Les chercheurs ont remarqué que les données de l'étude demandaient des recherches plus approfondies sur les récepteurs sigma 1 en tant qu'objectif thérapeutique potentiel pour la SLA.

Traduction: Céline Maes

Source: MDA/ALS Newsmagazine

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