Le Centre de recherche Packard étend ses recherche sur les gènes de la SLA

Les protéines de liaison de l'ARN seraient étroitement liées à la SLA avec la SLA

Une nouvelle étude, menée par le scientifique Aaron Gitler du Centre Packard, a permis d’élaborer une stratégie se basant sur la levure afin d’aider à identifier de nouveaux gènes susceptibles d’être responsables de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le prof. Aaron Gitler, un biologiste cellulaire à l'Université de Pennsylvanie, et ses collègues ont démontré qu’ une classe de gènes, qui se lient à l'ARN, peut être responsable de plus de cas de SLA qu’on ne le pensait auparavant.

Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à identifier certains des gènes associés à la SLA, en ce compris la SOD1, C9ORF72, TDP-43, le FUS, le PCV, et ATXN2. Même avec cette vague récente de découvertes génétiques, la cause génétique de plusieurs cas de SLA reste inconnue. Les chercheurs et les patients ont besoin de moyens plus efficaces pour trouver les gènes qui causent la SLA. Les fonctions similaires des protéines codées par TDP-43 et le FUS ont donné un indice au professeur Gitler et ses collègues. Ces deux protéines se lient à l'ARN, et de nombreuses études ont montré que des problèmes avec le métabolisme de l'ARN sont fréquents chez les patients SLA.

« La preuve étayant les défauts dans le métabolisme de l'ARN en cas de SLA est vraiment convaincante », a déclaré le professeur Gitler.

Le professeur Gitler et ses collègues ont utilisé le modèle du système de levure simple pour étudier les propriétés de base des protéines TDP-43 et le FUS. Comme dans les neurones des patients SLA, ils ont constaté que la protéine TDP-43 et le FUS formaient également des amas dans le cytoplasme des cellules de levure. « Nous avons pensé que si la protéine TDP-43 et le FUS, tous deux ayant des liens avérés avec la SLA, des amas se formaient dans les cellules de levure, nous pourrions être en mesure de trouver d'autres protéines de liaison ARN humaines qui font de même, et qui du coup pourraient également être associés à SLA », explique le professeur Gitler. Pour vérifier cette idée, l’équipe du professeur Gitler a utilisé la levure afin de sonder 133 protéines humaines qui peuvent se lier à l'ARN. Trente-huit de ces protéines (en ce compris la protéine TDP-43 et le FUS) ont formé des amas toxiques dans le cytoplasme de la levure. Les chercheurs ont sélectionné une protéine qui forme plus facilement des amas et ont montré d'autres similitudes avec TDP-43 et le FUS à étudier plus avant. Les chercheurs ont séquencé cette protéine, connue sous le nom de TAF15, et ont analysé des échantillons de sang prélevés sur des patients aux États-Unis, en Australie et en Suède à la recherche de mutations TAF15 SLA. Globalement, les chercheurs ont identifié six patients atteints de SLA sporadique qui présentaient des mutations dans TAF15.

Le laboratoire de James Shorter, PhD, professeur adjoint de biochimie et de biophysique à l'Université de Pennsylvanie, et chercheur au centre Packard a fourni plus d’indices sur TAF15. Dans une analyse d'agrégation utilisant des protéines TAF15 purifiées, ils ont constaté que les versions mutantes de TAF15 agglutinent plus vite. La protéine purifiée TAF15 présentait également une portion de type prion dans sa séquence d'acides aminés, à l'instar de TDP-43 et de FUS, qui pourrait bien être un indicateur futur de propriétés neurodégénératives de ces protéines mutantes.

Pour voir comment ces variantes génétiques TAF15 se comportent dans d'autres organismes, le professeur Gitler et ses collègues ont exprimé les variantes dans une culture cellulaire de neurones de moelle épinière d'embryons de rats. Les variantes de SLA associées s’amassaient dans le cytoplasme des neurones de manière similaire à FUS et TDP-43. Lorsque les scientifiques ont inséré le gène TAF15 lié à la SLA chez la mouche à fruit Drosophila melanogaster, les protéines TAF15 ont provoqué des lésions oculaires et les motoneurones et raccourcit la durée de vie de la mouche, les formes mutantes de TAF15 liées à la SLA ayant un effet plus grave.

« En parlant des protéines liant l'ARN et la SLA, TDP-43 et le FUS, pourrait bien n’être que la partie visible de l'iceberg. Beaucoup de nouvelles protéines supplémentaires liant l'ARN pourraient également contribuer à la maladie, à plus ou moins grande échelle. Espérons que la liste des gènes que nous avons générée à partir de l'analyse de la levure simple puisse être une sorte de guide ou de ressource pour la communauté SLA », ajoute le professeur Gitler.

Ces résultat indiquent une nouvelle classe de protéines qui peuvent conduire à la neurodégénérescence et la SLA. Une meilleure compréhension des causes génétiques de la SLA pourrait un jour conduire à une meilleure détection et à la thérapie, affirment les chercheurs.

Traduction : Ghislain d’Amour

Source : Packard Center