Dexpramipexole

LIGNES DE FORCE DE CET ARTICLE :

- La phase 2 d’une double étude clinique  démontre que le Dexpramipexole est sécurisé et bien supporté par les patients atteints de la SLA. De surcroît, le traitement expérimental met en évidence un ralentissement du déclin fonctionnel, suivant la dose reçue et une prolongation de la longévité.

- Knopp Biosciences à Pittsburg, Pa, Usa, et Biogen idec à Weston, Mass, Usa ont scellé un partenariat en vue de développer le Dexpramipexole comme traitement expérimental destiné aux patients atteint du SLA.

- Une large phase 3 d’étude du Dexpramipexole fut entreprise dans 28 centres aux Usa et dans 10 autres pays.

 

LE DEXPRAMIPEXOLE SEMBLE ETRE UNIQUE

Un rapport publié récemment et relatif à la phase 2 d’une double étude clinique  confirme que le traitement expérimental du Dexpramipexole permet un ralentissement suivant la dose reçue, de la progression des symptômes et une longévité plus importante auprès des patients atteint du SLA .

Ces données furent récemment publiées on line dans Nature Medecine par le chercheur principal Merit Cudkowicz (Directeur du centre MDA/ALS du Massachusetts General Hospital à Boston et membre de la Commission d’Avis médical du SLA) et ses collègues.

Les experts notent qu’en se basant sur les résultats des tests, il semblerait que le Dexpramipexole soit unique en ce qu’il améliore la longévité autant qu’il ralentit la progression des symptômes.

Ils écrivent : « A notre connaissance, dans une étude clinique bien contrôlée, aucun autre médicament n’a montré un résultat clinique aussi significatif dans le déclin (de la fonctionnalité) et aucune étude n’a montré les effets tant sur les fonctionnalités que la mortalité ». Le Riluzole (Rilutek) - seul médicament actuellement approuvé pour le traitement du SLA - étend quelque peu la longévité mais n’induit pas d’amélioration significative dans les fonctionnalités.

 

LA PHASE 2 DEMONTRE LA SECURITE ET L’EFFICACITE

Dans la phase 2 de l’étude, menée dans 20 centres des Etats-Unis, les participants furent aléatoirement affectés à deux reprises en groupes de traitement et de contrôle, créant ainsi essentiellement deux études séparées en double aveugle et placebo.

Dans la première partie de l’étude, qui dura 12 semaines, 102 participants reçurent chacun 50 milligrammes, 150 milligrammes ou 300 milligrammes de Dexpramipexole par jour, ou un placebo (médicament fictif).

92 participants passèrent à la partie 2 du test, dans lequel ils reçurent tous un placebo pendant 30 jours (appelée « période d’élimination»). Ensuite ils furent aléatoirement  séparés en deux groupes. Un groupe reçut quotidiennement, pendant 24 semaines, 300 milligrammes de Dexpramipexole, tandis que l’autre groupe en prit 50 milligrammes. 74 personnes participèrent pendant les 24 semaines.

Un dosage plus élevé de Dexpramipexole démontra une  corrélation avec un  déclin plus lent de la fonctionnalité, basée sur l’ ALSFRS-R (l’échelle de fonctionnement corrigée du SLA), une mesure largement utilisé et validée de la capacité fonctionnelle des patients atteints du SLA.

Dans la 1ere partie de l’étude, la régression fonctionnelle du groupe ayant reçu 300 mg de dexpramipexole était de 31 % inférieure à la régression fonctionnelle auprès du groupe ayant reçu le placebo. Dans la 2me partie de l’étude, les participants ayant reçu 300 mg accusaient un retard fonctionnel ralenti de 20,5 % par rapport au groupe ayant reçu 50 mg.

Le taux de mortalité dans le groupe de 300mg était de 68 % inférieur à celui ayant reçu 60 mg pendant la phase des 24 semaines dans la 2me partie de l’étude.

La régression fonctionnelle ainsi que la mortalité furent à nouveau analysées ensemble au moyen du CAFS (Combined Assesment of Function and Survival test - évaluation combinée du test de fonctionnalité et de survie). Les résultats indiquent que la dose quotidienne de 300mg de Dexpramipexole était significativement plus efficace (en corrélation avec des résultats plus favorables) que la dose quotidienne de 50 mg.

Dans les 2 parties de l’étude, une dose orale de dexpramipexole s’avéra plus sûre et bien tolérée par les participants en 2 prises quotidiennes. Les chercheurs ont précisé avoir observé une diminution temporaire de globules blancs (neutropenia) auprès de quelques participants, et qui fera l’objet d’études futures.

Lors d’un communiqué de presse, Cudkowicz insista : « Les résultats de cette phase 2 de l’étude justifient notre enthousiasme de faire progresser le Dexpramipexole vers la phase 3 de cette étude ».

« EMPOWER », une phase 3 étude clinique à grande échelle et mondiale du Dexpramipexole pour les patients atteints du SLA, a entretemps débuté dans des centres d’études de 28 états des USA et dans 10 autres pays.

 

DEXPRAMIPEXOLE : LES DETAILS DE SON DEVELOPPEMENT

Les résultats préliminaires ont été communiqués lors des journées d’études en avril 2010 de l’American Academy of Neurology à Toronto  et lors du '' 2009 International Symposium on ALS/MND’’ à Berlin.

Le Dexpramipexole, également connu comme (R+)pramipexole, a été développé sous la dénomination KNS-760704 par Knopp Biosciences (à l’époque sous le nom de Knopp Neurolgie) à Pittsburgh, PA, firme spécialisée dans la découverte et le développement de médicaments.

La structure chimique de la molécule est l’image inversée du Mirapex, un médicament délivré sur prescription pour le traitement de la maladie de Parkinson et le syndrome des jambes sans repos. La différence structurelle entre les deux molécules entraîne des effets pharmacologiques significativement différents.

Le Dexpramipexole avait déjà démontré ses propriétés neuroprotectrices dans plusieurs études relatives aux cultures cellulaires et animaux de laboratoires. Il semble améliorer le fonctionnement et l’efficacité des « usines productrices d’énergie » des cellules, appelées mitochondria. Dans le SLA, les mitochondria engendrent un effet négatif sur la cellule, appelé stress oxidatif, lequel peut générer la mort des cellules nerveuses (neurons moteurs).

Knopp Bioscience et Biogen Idec ont scellé un partenariat afin de développer le Dexpramipexole comme traitement expérimental pour les patients atteints du SLA. Biogen Idec est titulaire d’une licence mondiale de Knopp pour développer et commercialiser le médicament, Knopp fournissant pour sa part l’appui au développement.

Le Dexpramipexole reçut de l’ U.S. Food and Drug Administration le statut de médicament orphelin en octobre 2007 et le statut de « fast-track » (développement accéléré) en septembre 2009. Le statut de médicament orphelin offre des incitants financiers en vue du développement de médicaments pour maladies rares.

 

QUELLE SIGNICATION POUR LES PATIENTS ATTEINTS DU SLA ?

Selon les chercheurs impliqués dans cette étude, les résultats favorables du Dexpramipexole dans la phase 2 sont un « incitant fort » pour la poursuite des tests de ce médicaments sur les patients atteints du SLA.

Bien que ces résultats soient encourageants, encore doivent-ils recevoir confirmation dans une phase 3 menée à grande échelle. Un étude internationale de la phase 3 avec 800 participants a été entreprise, mais on ne recrute plus de nouveaux candidats à ce jour.

Normalement, la Food and Drug Administration exige deux études cliniques positives en phase 3 pour accorder l’autorisation de commercialiser. Mais dans certains cas, il suffit d’une seule étude phase 3. (Surtout si l’étude comporte un grand nombre de participants, enregistre des résultats probants sur plusieurs sites d’étude et des résultats statistiquement significatifs).

Une preuve significative de l’efficacité dans l’actuelle étude en phase 3 rapproche le Dexpramipexole d’une approbation par la Food and Drug Administration comme médicament pour le traitement des patients atteints du SLA.  

Traduction : F. Hertsens

Source : MDA/ALS Newsmagasine

 

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Ralentir la progression des symptômes SLA

Un nouveau médicament contre la SLA réduit également la mortalité durant la phase 2 de l'essai

Le traitement au dexpramipexole (un nouveau médicament qui pourrait prévenir les dysfonctionnements des mitochondries, les structures subcellulaires qui fournissent la majeure partie de l'énergie d'une cellule) semble ralentir la progression des symptômes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie neurodégénérative. Des résultats prometteurs obtenus lors de la phase 2 de l'essai sur le dexpramipexole ont été publiés en ligne dans Nature Medicine. Certains résultats préliminaires de l'étude avaient été présentés en 2009, au Symposium international sur la SLA/MND et en 2010, au congrès annuel de l'American Academy of Neurology.

« Aujourd'hui, seuls deux médicaments pour soigner la SLA approuvés par l'Administration alimentaire et médicale américaine sont utilisés : le riluzole, qui rallonge la durée de vie d'environ 10 pour cent, et le Nuedexta, qui traite l'instabilité émotionnelle caractéristique à la SLA et d'autres troubles neurologiques. », a déclaré Merit Cudkowicz, directeur de l'Unité d'essais cliniques en neurologie et du Centre SLA du Massachusetts General Hospital d'Harvard (MGH), auteur principal de l'étude. « Nous avons besoin de plus de thérapies pour ralentir, arrêter et finalement inverser le développement de la maladie, ainsi que de thérapies pour traiter les symptômes. »

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière. La mort de ces cellules nerveuses empêche la transmission des impulsions nerveuses aux fibres musculaires, ce qui entraîne une faiblesse, une paralysie et généralement le décès du patient suite à des problèmes respiratoires. Le dysfonctionnement des mitochondries est l'un des nombreux facteurs dont les chercheurs pensent qu'ils provoquent la mort des cellules nerveuses. Initialement développé par Knopp Biosciences à Pittsburgh, le dexpramipexole semble protéger les neurones du dysfonctionnement des mitochondries.

Plusieurs chercheurs de Knopp, qui a financé l'étude dont parle le présent article, ont collaboré avec Cudkowicz et le Northeast ALS Consortium dans le cadre de l'essai. Co-fondé et co-dirigé par Cudkowicz, le Northeast ALS Consortium comprend plus de 100 sites cliniques en Amérique du Nord, qui collaborent sur des essais cliniques et ont mis en place l'infrastructure nécessaire pour développer rapidement et efficacement de nouveaux traitements pour les patients atteints de la maladie.

La progression de la SLA peut varier fortement : certains patients survivent plusieurs décennies après le diagnostic, alors que d'autres décèdent dans l'année. Il peut donc s'avérer très difficile de développer la phase 2 des essais, qui nécessite à la fois de tester les dosages et de déterminer l'efficacité potentielle au sein de petits groupes de participants sur une période limitée dans le temps. Afin de réaliser ce défi, l'équipe de chercheurs a conçu une étude en deux étapes. Premièrement, 102 patients chez qui la SLA avait récemment été diagnostiquée ont été divisés par randomisation en quatre groupes. Ils ont reçu des comprimés par voie orale. Il s'agissait soit d'un placébo, soit de dexpramipexole à des dosages journaliers totaux de 50, 150 ou 300 mg pendant 12 semaines. Une fois cette étape clôturée, les participants qui continuaient l'essai ont reçu un placébo durant seulement quatre semaines. Ensuite, ils ont été répartis par une nouvelle randomisation en deux groupes distincts, qui ont reçu des dosages quotidiens de 50 ou de 300 mg du médicament à l'étude durant 24 semaines.

Les résultats de la première étape ont indiqué que le dexpramipexole ralentissait la progression des symptômes, mesurés par l'échelle fonctionnelle SLA et par la capacité pulmonaire. L'effet protecteur était maximal chez le groupe qui avait reçu les 300 mg (la progression de ses symptômes avait ralenti d'environ 30 pour cent par rapport au groupe placébo) et un effet limité a été constaté chez les patients qui avaient reçu la dose de 50 mg. La deuxième étape de l'essai a révélé des résultats similaires : une progression moins rapide de la maladie et un risque moins élevé de mortalité chez les participants qui avaient reçu le dosage le plus important. Les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs, à cause du petit nombre de participants et de la brièveté de l'étude. Néanmoins, toutes les données étaient fonction des dosages.

« Comme les participants individuels ont pu se trouver dans des groupes de traitement différents lors de la première et de la seconde étape de l'étude, remarquer les mêmes différences liées au dosage lors des deux étapes nous donne confiance dans les données. Dans un sens, il s'agissait de deux études combinées en un seul essai. », a expliqué Cudkowicz, le Julieanne Dorn Professor of Neurology de la Harvard Medical School. « La confirmation de ces découvertes lors de la phase 3 de l'essai clinique, qui se déroule actuellement, nous donnerait encore davantage confiance dans la conception de cette étude pour les tests de la phase 2 sur la SLA. Nous espérons qu'ajouter ce nouveau médicament aux traitements approuvés pour la SLA donnerait une chance aux patients de rester plus longtemps en bonne santé, en ralentissant le déclin de leurs fonctions et en augmentant leurs chances de survie. »

La phase 3 de l'essai clinique (sponsorisée par Biogen Idec, qui a autorisé le développement et la commercialisation du dexpramipexole de Knopp) a débuté plus tôt dans l'année. Les inscriptions ont été clôturées en différents endroits du monde. Valentin Gribkoff, un conseiller chez Knopp Biosciences, est l'auteur correspondant de l'article Nature Medicine.

Traduction : Céline Maes

Source : Harvard Gazette