Rapport ENCALS 2014

ENCALS 2014: Débat:

A quel moment un traitement pour la SLA est-il prêt pour être testé sur un être humain ?

 

Groupe 1 : Les traitements prometteurs, lorsqu’ils sont sûrs, doivent être testés immédiatement

Parce que : Safety First( sécurité d’abord) est important ; les modèles actuels comme la souris SOD1 sont remises en question ; la pSLA n’a pas de temps à perdre ; Rilutek est une médication lourde qui partage un mécanisme d’action avec le cannabis ; de petites études sont nécessaires ; des études translationnelles qui font la traduction du laboratoire vers le patient sont nécessaires

Parce que : on peut combiner avec le Riluzol, on peut renforcer l’effet du Rilutek par des études en pharmacocinétique et des études d’observation dirigées, on peut se concentrer sur les symptômes par ex. sur le fasciculating neuron, qui est un neurone malade mais encore en vie

Nous en avons assez des essais ratés, après 20 ans il est nécessaire d’avoir un petit extra au-delà du Relutek.

 

Groupe 2 : Les traitements doivent avoir une base expérimentale solide avant d’arriver chez les patients

Parce que : après toutes ces études négatives, il faut être attentif à sa réputation, également en termes de financement, il faut construire une crédibilité auprès des patients, il faut la pharmacocinétique et la pharmacodynamique avant de faire des essais chez l’être humain, de petites études sont nécessaires

Parce que : la différence entre la souris et l’homme est sous-estimée, il faut davantage de recherche clinique dirigée, les chercheurs doivent faire des articles qui sont pertinents pour les cliniciens ; la SLA est une maladie qui a plusieurs facettes, il faut plus d’études de la maladie chez l’homme que chez l’animal

Parce que : sans base solide il y a le danger que l’on rate une médication potentielle

Réaction de Biogen : nous n’étudierions pas à nouveau le dexpramipexole sans analyser le profil génétique des patients participants à l’étude

Réaction de Vertex : les petites entreprises de biotechnologie prennent plus de risques que les grandes entreprises, la recherche translationnelle concentrée sur le mécanisme d’action est nécessaire, les essais doivent être plus simples et moins chers

TOUS sont d’accord pour dire que :la SLA a plusieurs facettes, comme le cancer, donc il faut

1) stratifier : avec des bio-marqueurs, des profils génétiques, des sous-groupes

2) savoir quelque chose sur le mécanisme d’action : via la pharmacocinétique (études de dosage) et la pharmacodynamique (avec des bio-marqueurs)

3) des études petites quant au nombre de patients ou dans des sous-groupes de patients

 

Echanges de propos avec le Dr. Albert Ludolph (Université de Ulm, Allemagne)

Démence frontotemporale : dans les études longitudinales qu’il réalisa en 1992 et répéta en 2004 et dans son expérience clinique de 30 ans il ( ne) voit (plus) 5% de cas de pSLA avec le réel FTD et jusque 20% avec des légers manquements fonctionnels, avec une grande variation individuelle. Remarque : il ne voit pas de patients en phase terminale.

Mesurer les compétences cognitives : il participa à l’étude de l’évaluation de la ECAS dans 6 pays ; ceci est encore toujours le score standard ; la question la plus importante est de savoir ce dont le patient a le plus besoin, par ex. conduire une voiture

Les cellules souches : il a répété toutes les 7 études souris (352 souris en total) et toutes étaient négatives, il ne put reproduire les résultats

Distribution de type Prion : attention : la SLA n’est pas contagieuse ; cela signifie que la SLA a une distribution biochimique ; la bonne nouvelle est que, si nous trouvons un mécanisme, nous pouvons la bloquer ; par ex. nous pouvons bloquer le transport axonal ; l’hypothèse de son collègue Bracke, âgé de77 ans à ce jour, dont les travaux ont été négligés, attire l’attention aujourd’hui ; il y a un lien avec la maladie de Parkinson où la maladie commence dans l’estomac dix ans avant l’apparition des symptômes.

 

Présentations du vendredi 23 Mai

Orateur plénier : Dr. D. Gitler ‘de la levure à l’homme dans la recherche de la SLA’

Conclusion : la levure est un modèle rapide, plus économique et fiable

 

9. David Baker : les astrocytes chez la souris et l’homme

Dans la souris certains astrocytes sont impliqués dans l’inflammation et sont activés durant la progression de la SLA

Chez l’homme les astrocytes sont impliqués dans la destruction de la barrière sang-cerveau

Conclusion : les astrocytes peuvent être un but pour la thérapie de la SLA pour retarder la progression de la maladie

10. Jolien Steyaert, KU Leuven, concernant le FUS dans le modèle mouche des fruits

Conclusion : le FUS humain intégré dans une mouche provoque une mort neuronale d’un sous-groupe de neurones

11. Vladimir Buchmann concernant des pathies FUS et les mécanismes

13. A. Granado-Serrano concernant le TPD-43

Conclusion : TPD-43 lié à l’échec des mitochondries est aussi bien une cause qu’une suite de la maladie

14. E. Onesto : les mitochondries dans la fSLA dans les fibroblastes ( plus aisé à étudier dans le iPSC)

Conclusion : TPD-43 et C9ORF72 ont une influence sur le métabolisme de l’ARN, mais aussi sur la fonction mitochondriale

15. D. Diaper : la SLA et le FTLD dans la mouche des fruits

Conclusion : dans la pathologie neuronale, il y a également un disfonctionnement de glie et de cellule musculaire dans la SLA et le FTLD

16. Ph Vandamme

19. G. Haase : Les études da la SLA dans iPSCs

Conclusions :avantages et désavantages de cette technique

20. E. Forsgen : les mécanismes de la mort des neurones moteurs dans iPSCs

Conclusion : plissements déformés de SOD sont présents dans toutes les formes de la SLA

21. R. Mutihac : concernant les mutations C90RF92 dans iPSCs

Des mutations C90RF92 sont présents dans 40% de f SLA, 8% de sSLA et 25% de FTLD

Conclusion : méthode très valable

 

Présentations du Samedi 24 Mai

Le prix du jeune chercheur est attribué au King’s College (UK) sur GWAS (étude d’association sur toute la largeur du génome) avec C90RF72

Etudier le phénotype dans la SLA est facile lorsqu’on connait l’état de la maladie ; étudier la survie est plus difficile parce que la SLA est tellement hétérogène

La SLA a-t-elle un mécanisme pathologique ou bien la SLA est elle un trouble multi-systémique ?

Orateur plénier : Dr. Glass ‘Thérapie de cellules souches chez la SLA : théorie et pratique’

Pour le moment il y a peu de données qui soutiennent la thérapie de cellules souches, on réalise actuellement des essais pour voir si cette technique est sécurisante, si elle est thérapeutique. Parce que ce n’est pas connu, cela donne au patient un espoir de guérison. Nous ne savons pas encore le mode de fonctionnement : par un remplacement de cellules, par des facteurs trophiques, par la immuno-modulation. Olle Lindrall a publié 2 articles sur la thérapie avec les cellules souches, d’abord en 1991 (conclusion : c’est prématuré) ensuite en 2012 (conclusion : c’est en discussion). Le problème est qu’au niveau mondial des patients reçoivent des cellules souches sans qu’il y ait des données disponibles ou des résultats publiés ; les cellules souches sont fournies dans des doses et des méthodes différentes. Certaines études ne peuvent être tracées dans le clintrial.gov comme en Corée du Sud, au Mexique ou en Turquie.

Lors du lancement de l’étude de la phase I Neuralstem on était soucieux pour la longue toxicité (les cellules souches causeront elles le cancer ? Après trois années, la réponse fut non ;les cellules souches se propageront elles ?) et peuvent elles avoir une influence négative sur les patients ( la qualité de la vie, par la souffrance, par le disfonctionnement de la vessie). Les patients rentrent à la maison 4 jours après la transplantation, se plaignent les premiers jours de douleurs au cou. Des 7 patients qui moururent, les résultats de la biopsie sont disponibles, tous les patients avaient le donateur DNA. Parce que il y a des questions concernant les immuno suppressifs que les patients doivent prendre leur vie durant, le team a commencé une étude chez 30 patients sans cellules souches et avec la même combinaison de immuno suppressifs.

L’étude phase II a déjà 12 patients transplantés en 4 groupes et le dernier groupe reçoit des doses élevées de cellules souches dans la région lombaire et cervicale de la moelle épinière. Conclusion : « Cellules souches : entre les idées et l’espoir : nous ne le savons pas »

23. J.A.Andrews de Cytokinetics : concernant l’analyse de données Tirasemtiv

Des études sur des animaux et des bénévoles sont présentées en bref. Sur l’étude sur les bénévoles qui n’a pas atteint le point final, la SLAFRS, on a attiré surtout l’attention aux effets secondaires tel le vertige qui provoqua 15% d’abandons avant la période d’étude aveugle. Les problèmes gastro-intestinaux pourraient expliquer la perte de poids et les résultats de la SLAFRS. Les résultats de la capacité vitale ralentie sont analysés en détail comme par ex. les données wash-out pourraient révéler ou rendre cet effet réversible.

24. Christian Lunetta : une étude RCT sur l’activité physique : utile ou dommageable pour la progression de la SLA ?

Voir la publication sur le web.

25. C. Burkhart : étude d’autopsies chez 70 patients SLA

Conclusions : la survie moyenne des patients atteints de NIV était de 7 mois de plus que ceux sans NIV. Dans le groupe avec PEG les patients avaient moins de pneumonie d’aspiration. Le PEG n’avait pas d’effet sur la survie ou du BMI lors du décès. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre l’embolie pulmonaire un handicap ambulant.

 

Traduction : L.M.