Commençons à éradiquer la SLA familiale aujourd'hui

Le système de soins de santé peut commencer à éradiquer la SLA familiale aujourd'hui. La technologie existe.

Mais le monde est-il prêt à accepter la technologie et à l'utiliser pour débarrasser les familles de cette maladie dévastatrice ?

Chez Debra Quinn la faiblesse sensorielle dans sa jambe droite a commencé en 2008. Un an plus tard, elle reçut officiellement le diagnostic de la SLA. La SLA n'est pas du nouveau pour Debra ; elle attaque sa famille aussi longtemps qu'elle se souvienne. Sa grand-mère, sa tante Bonnie, son père Bill et sa sœur Rhonda ont tous été diagnostiqués et sont décédés de la SLA. C'est une histoire tragique de la famille, si vous voyez la généalogie. Une généalogie est comme un arbre de famille que vous pouvez créer sur Ancestry.com. La généalogie de la famille Quinn n'est pas différente de toute autre famille atteinte de SLA familiale — une histoire de maladie fatale remontant à plusieurs générations.

Contrairement à la plupart des maladies, la SLA se présente sous deux formes.

La SLA sporadique est quand la génétique sous-jacente ou le déclencheur environnemental n'est pas clair et la maladie n'est pas « passée » d'une génération à l'autre via une transmission génétique mendélienne. Autant que 90 % des cas de SLA sont sporadiques.

La famille Quinn a malheureusement l’ALS Familial (fALS), qui est héritée et transmise de génération en génération. Des centaines d'années, les généalogies ont été créés pour «visualiser » l'héritage de la maladie du parent à l’enfant/s. Pour de nombreuses familles, la transmission est très dominante, ce qui signifie qu’un ou plusieurs enfants hériteront souvent la prédisposition génétique et finissent par être diagnostiqués atteints de SLA.

Debra Quinn a déjà subi les horreurs initiales qui affligent tous les patients SLA. Elle est dans une chaise roulante, la plupart du temps et peut seulement marcher une distance très courte. Sa famille va bientôt installer un monte-escalier pour éliminer la tâche lourde qu’est devenu pour Debra de faire des escaliers. Elle a difficile à effectuer les activités quotidiennes, ce qui pour nous est tout à fait normal.

L’autre tragédie est que Debra est une mère avec deux enfants. Deux enfants de jeune âge — son fils Dustin de 28 et sa fille Kristin de 29 ans. Les deux enfants connaissent l’histoire familiale de la SLA. Ils savent que leur famille se passe une mutation dans un gène appelé super oxyde dismutase (SOD1).

En 2013, Dustin a été testé et les résultats étaient positifs pour la mutation SOD1 dans leur famille. En 2014, Kristin a été testée et les résultats étaient négatifs pour la mutation SOD1 dans le gène SOD1. C'est un avenir inquiétant pour une belle famille, déjà aux prises avec la maladie qui afflige leur mère, et un jour peut affliger Dustin mais pas Kristin.

Il a fallu des décennies pour développer des technologies de séquençage à haut volume qui ont facilité le séquençage pour la première fois du génome humain. Au cours de cette période, les scientifiques utilisent des techniques de cartographie brutes pour identifier les modifications génétiques qui causent des maladies. Il n’est pas surprenant qu'il a fallu près de 200 cents ans depuis la première description de la maladie du motoneurone par Charcot, à la cartographie et le séquençage de la première mutation génétique associée à la SLA. Une mutation dans le gène codant pour une enzyme super oxyde dismutase 1 (SOD1) qui a été publiée dans Science en 1993, représente environ 2 % de tous les cas de SLA (Rosen).

Les technologies de séquençage de l'ADN ont été développées à un bon rythme, réduisant le coût à de plus grandes cohortes de séquence de patients, de dizaines de plus de gènes associés à la SLA ont été identifiés comme le TDP43, C9ORF72, FUS1 et beaucoup d'autres.

Et comme de plus en plus de familles ont été séquencées, il est devenu évident que pour beaucoup de ces gènes, il existent plusieurs mutations différentes qui pourraient mener à la SLA.

Dans un avenir pas trop lointain, la communauté scientifique aura identifié tous les gènes associés à des formes familiales de SLA.

Pourtant même avec l'accumulation de toutes ces connaissances sur la génétique de la maladie, la communauté de patients SLA n'a encore aucun traitement efficace pour la SLA. Même pas pour le petit groupe de patients affligés par des mutations dans les familles comme les Quinns. Et sa mutation causale a été identifiée il y a plus de 20 ans !

Soyons honnêtes, il n'y a aucun traitement efficace pour les patients avec d’autres mutations génétiques connues ou et pour la SLA sporadique non plus.

Les scientifiques, cliniciens, entreprises et autres intervenants travaillent-ils sur des thérapies ciblées pour traiter ces sous-types spécifiques « génétiques » de la SLA ?

Bien sûr.

Il y a plusieurs stratégies en développement pour cibler plusieurs de ces formes génétiques de la SLA. Certaines des approches s'appuient sur des décennies de progrès avec les techniques de thérapie génique ou l’ARN antisense.

D'autres prennent des approches plus traditionnelles de développement des médicaments, en développant des produits biologiques de protéines ciblant des formes mutantes de protéines codées par ces mutations génétiques.

Et je suis persuadé que nous verrons des propositions visant à utiliser les outils d'édition génétique (Zinc Finger Nucleases Talens et CRISPRs) pour « réparer » les anomalies génétiques qui entraînent dans la SLA.

Cependant, étant donné qu'aucune de ces approches sont déjà en développement clinique pour la SLA, cela pourrait prendre une décennie pour qu’un traitement efficace atteint les patients SLA via une de ces approches. Et une thérapie différente devra être développée pour chaque gène affecté et éventuellement de différentes thérapies pour des sous-types des mutations même au sein d'une famille de gènes. Cela pourrait prendre des décennies.

À mon avis, la perte de la ressource la plus précieuse sur la planète au cours de ce laps de temps est de trop. Cette ressource précieuse est la vie des gens et son impact sur les êtres chers qui les entourent. Familles comme Debra, Kristin et Dustin Quinn.

Mais nous pouvons commencer l'éradication de la SLA familiale aujourd'hui !

Comment ?

Le dépistage génétique associé à la fécondation in vitro (FIV) !

Ce n'est pas une idée nouvelle. La combinaison de ces deux technologies a déjà été appliquée dans d'autres indications de maladie génétique grave et a vu le jour dans un champ médical tout à fait nouveau, appelé diagnostic génétique pré-implantatoire (dpi) ou Pre-implantation Genetic Diagnosis (PGD).

Le PGD implique la fécondation in vitro d'un ovocyte avec le sperme du partenaire. Trois jours après la fécondation, à l'étape de blastomère, une seule cellule est supprimée et une réaction en chaîne par polymérase est utilisée pour amplifier le gène potentiellement muté, comme SOD1 ou TDP43. Seuls les ovocytes fécondés qui ne contiennent pas la mutation potentielle sont implantés dans l'utérus. Cela se traduit par le fait que la progéniture n’est plus porteur de la mutation génétique associée à la SLA familiale et non plus au risque de transmettre le gène mutant à leur progéniture plus tard dans la vie. Ceci termine le cycle de la SLA familiale dans leur lignée familiale. Pour toujours !

Maintenant, avant que n'importe qui soit trop mal à l'aise, je veux être clair. Je ne parle pas de n'importe quel type de génie génétique. Aucune cellule souche. Aucune modification du génome. Sans changement de couleur des yeux.

En outre, si vous pensez que vous êtes porteur d'une mutation et ne voulez pas savoir, mais vous voulez vous assurer que vos enfants n'ont pas la mutation, vous pouvez choisir une procédure PGD et demander de ne pas être informé de votre état.

Pendant que j'écris ce post, si vous cherchez sous PubMed pour FIV ou PGD comme terme de recherche en combi avec "amyotrophique", pas un seul article y sera !

C'était incroyablement déroutant pour moi. Pourquoi n'y a-t-il pas une stratégie scientifique et clinique très active pour encourager systématiquement les familles FALS à utiliser le PGD ? Un plan bien exécuté avec le PGD pourrait guérir la SLA dans 10 % de la population de la maladie. Ce serait un résultat plus positif que de nombreux médicaments approuvés par la FDA.

FIV est un acte médical commun pratiqué à l'échelle mondiale pour améliorer la qualité de vie des femmes qui veulent des enfants dans des situations où la conception s'est avérée difficile. C'est une procédure qui illustre les progrès supplémentaires souvent nécessaires non seulement dans des interventions médicales, mais aussi dans le développement de presque tous les traitements médicaux.

En Angleterre en 1977, Leslie Brown a subi la première procédure de FIV et a eu un bébé en bonne santé nommée Louise. Aujourd'hui, on estime qu’il y a plus de 60 000 FIVs réussies aux États-Unis chaque année et de plus 5 millions réussies dans le monde entier !

Le coût moyen de la FIV est aujourd'hui (aux États-Unis) $ 15 000-$ 20 000 avec un taux de réussite de plus de 40 % avant l'âge de 35 ans.

Je dois souligner que le FIV n'est pas facile physiquement ou émotionnellement, surtout pour la femme. Cependant, nous parlons de prévention SLA ici. Dois-je dire autre chose ?

Pour plus de 300 autres maladies, l'impact du PGD a été incroyable. Prenons par exemple Amanda et Bradley Kalinsky. Amanda a la mutation génétique pour la maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS). Grâce au PGD, ils ont trois enfants en bonne santé sans mutations génétiques causant le GSS.

Les enfants d'Amanda auront une vie saine et n'auront jamais à se soucier de transmettre le gène mutant à leurs enfants, même si leur mère souffrira un jour une maladie comme la SLA qui peut prendre sa vie en environ cinq ans à compter de l'apparition des symptômes.

Pourquoi donc le PGD n’est-il pas le sujet le plus chaud lors des réunions annuelles SLA ? Certainement pas à cause du coût, ni du taux de réussite. Creuser un peu dans les indications semblables pourrait peut-être nous éclairer sur cette question déroutante.

On a mené une enquête chez des médecins généralistes, neurologues et psychiatres demandant s’ils recommanderaient le PGD à un patient atteint de la maladie de Huntington (MH), un patient avec la fibrose kystique (FK) ou un patient cherchant un test électif non létal pour déterminer le sexe de sa progéniture. Les résultats sont surprenants.

Dans l’enquête avec 163 neurologues et 372 psychiatres, seulement 2,9 % avait discuté le PGD avec des patients porteurs de troubles génétiques. 24,9 % des neurologues et 31,9 % des psychiatres avaient abordé les tests génétiques prénataux du foetus avec des patients porteurs de maladies génétiques (Klitzman, 2013; Klitzman, 2014 ).

Cependant, lorsqu'on lui demande plus précisément s’il suggérait le PGD aux patients atteints de la maladie de Huntington, le fibrose kystique ou ceux qui cherchent le sexe, la majorité des médecins a répondu que « Oui » ils discuteraient le PGD avec leurs patients positifs pour la HD et FK, mais que la procédure n'était pas acceptée pour la sélection du sexe. Ces données suggèrent que les médecins spécialistes ont une probabilité plus élevée d'être familier avec le PGD et sont prêts à discuter avec leurs patients qui peuvent bénéficier et envisager le PGD.

Selon ces données, il n'est pas difficile de conclure que les neurologues sont inconfortables ou pas claires sur l'application éventuelle du PGD pour les patients FALS dans leur clinique, et plus important encore, ne connaissent pas le taux de succès démontré dans les maladies comme la HD.

Le succès en HD est réellement incroyable, même sans connaissance généralisée et la discussion de son application potentielle dans les maladies neurologiques dévastatrices.

Ici les données d'un consortium européen multicentrique en HD :

"Au total, 257 couples avaient commencé en préopératoire et 174 couples (70 % tests directs, tests d'exclusion 30 %) ont effectué au moins un cycle de PGD. Au total, 389 cycles ont continué avec le recueil d’ovocytes (OR). Le taux par OR était de 19,8 % et par embryon transfer de 24,8 %, ce qui donnait 77 livraisons et la naissance de 90 enfants. » (Rij, 2012 )

La prochaine génération de ces familles va être débarrassée de HD pour toujours. Peut-on imaginer l'impact que cela pourrait avoir sur les familles SLA ? Se débarrasser de la SLA familiale dans seulement une poignée de familles serait le plus grand résultat dans l’histoire de la SLA depuis la découverte de la mutation du gène SOD1 en 1993.

Selon un rapport récent publié par l'Association de la dystrophie musculaire, le coût annuel pour le soin des patients SLA aux États-Unis est de presque $ 1,1 milliards de dollars (Larkindale, 2014). Si le PGD pouvait empêcher même une fraction des cas familiaux, il sauverait l'économie des milliards de dollars dans les prochaines générations.

Mais le monde est-il prêt ?

Je pense évidemment aux préoccupations d'ordre éthique concernant le PGD. Il y a eu des dizaines d'études et de rapports de suivi sur la discussion et l'utilisation du DPI avec les patients. Ces études ont tenté d'analyser la justification des paramètres qui incluent des maladies infantiles très pénétrantes, des maladies à déclenchement adulte très pénétrant, des maladies où la susceptibilité génétique n'est pas aussi claire, ainsi que la sélection de traits non associées à une maladie.

D’après ces études, il est clair que l'utilisation du DPI pour la sélection de traits non-associés à une maladie n'est pas considérée comme éthique dans la communauté médicale ou presque n'importe quelle autre communauté d'ailleurs.

Pour les maladies où le trait génétique n’entraîne pas la maladie (pénétrance faible), il est très discutable à ce moment de recommander ou de discuter le PGD avec un patient.

Mais pour un gène très pénétrant à l’enfance ou à l’âge adulte où il n'y a pas de traitement efficace, il est très accepté par la communauté médicale.

Un tel rapport de la Commission d'éthique de l'American Society for Reproductive Medicine conclut :

« Le diagnostic pré-implantation génétique (le dpi ou PDG) pour les conditions qui commencent à l’âge adulte est éthiquement justifiable quand les conditions sont graves et quand il n'y a aucune intervention connue pour les conditions ou les interventions disponibles sont insuffisamment efficaces ou significativement lourdes. »

Si cela n'est pas la définition SLA je ne sais pas laquelle l’est.

Les discussions éthiques et religieuses sur l'implémentation appropriée du PGD sont clairement au-delà de la portée de cette discussion, et il n'y a probablement pas de réponse très claire. Il appartiendra à chaque individu parent, famille et leurs croyances de choisir le moindre de deux maux :

Passer une maladie dévastatrice sans aucun traitement efficace à vos enfants ou l'obligation morale de ne pas détruire un ovule fécondé avec une mutation génétique connue.

Une question évidente que vous pouvez me demander à ce stade: « Steve, si vous ou votre épouse avait la SLA, vous utiliseriez le PGD? »

C'est une question difficile puisque nous n'avons pas la SLA dans ma famille. Mais j'ai eu quatre oncles du côté de mon père morts dans la quarantaine d'infarctus du myocarde en raison d'obstruction artérielle. Mon père est en bonne santé à 82 ans. Cependant, en 2010, j'ai eu un blocage artériel massif sans signes avant. J'ai failli mourir. Je serais mort s’il n’y avait pas eu un autre scientifique à TDI « early morning » qui était dans le laboratoire à 07:00 ce matin de juin en 2010. Son CPR immédiat et le fait que nous sommes à seulement 5 minutes de Mass General Hospital a sauvé ma vie. J'ai deux filles jeunes et belles. Je ne sais pas si j’ai passé la susceptibilité aux maladies cardiovasculaires de ma famille à mes enfants. Mais je prie évidemment que ce n’est pas le cas. Si j’aurais pu être testé sur cette susceptibilité par le PGD je l'aurais fait en une microseconde. Aucune arrière-pensée requise.

J'encourage chaque neurologue à sensibiliser les familles avec SLA familiale sur le PGD comme option. J'encourage toutes les organisations SLA pour aider à financer cette stratégie. Nous pourrions tous partager l'engagement à finir la SLA familiale tout en continuant le processus de trouver des traitements efficaces pour tous les patients SLA.

Aujourd'hui, commençons à travailler pour éradiquer la SLA Familiale ! Oui, vraiment, aujourd'hui...

La communauté peut aider à éduquer et à offrir du soutien et conseils aux familles avec la SOD1, TDP43, C9ORF72 et toute autre mutation familiale connue.

L’éradication n'arrivera pas du jour au lendemain pour n'importe quelle maladie, nous allons donc commencer à mettre fin en ce moment à la SLA familiale.

Steve (Perrin CEO ALS TDI)

 

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Translate ALS