Des mécanismes moléculaires communs à la sclérose latérale amyotrophique et à la démence fronto-temporale

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT; ndlr : le terme dégénérescence nous semble plus approprié) sont des maladies neurodégénératives liées à l’âge affectant respectivement et principalement les motoneurones et les neurones du cortex cérébral. Plusieurs nouveaux gènes pathologiques SLA et DFT ont été découverts récemment, indiquant des interconnections entre les pathogenèses SLA et DFT. Néanmoins, une idée précise commence seulement à apparaître sur la manière dont les divers processus cellulaires provoquent la mort neuronale, ou comment les différentes voies menant à la SLA et à la DFT sont fonctionnellement reliées. Par ailleurs, on étudie activement comment les plus récentes découvertes importantes dans le domaine SLA/DFT pourraient conduire à l’amélioration du diagnostic et du traitement. Nous évoquons ici certains des plus passionnants sujets récents dans ce domaine, qui pourrait faciliter l’identification de nouveaux liens entre les pathogenèses SLA/DFT, associées à l’autophagie, le trafic vésiculaire et le métabolisme ARN (acide ribonucléique).

Tendances

Le lien entre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT), décrit au XIXe siècle sur base d’observations cliniques, a été (re) découvert et confirmé par des découvertes génétiques et neuropathologiques.

Des résultats récents de la génétique humaine ont révélé des voies fonctionnelles communes aux pathogenèses SLA et DFT. Des produits protéiniques de la plupart des gènes SLA agissent sur les processus de régulation d’autophagie et du trafic vésiculaire, le métabolisme ARN ou la dynamique du cytosquelette. Le rôle fonctionnel de la réparation de l’ADN altéré doit encore être démontré.

L’autophagie sélective est liée à au moins quatre gènes SLA/DFT différents dans une voie fonctionnelle supposée [TBK1, SQSTM1/p62, OPTN et C9orf72 (gène sur Chromosome 9 open reading frame 72) ].

Les granules d’ARN sont régulées par une transition en phase liquide impliquant les protéines ARN avec d’autres protéines désordonnées, sujettes à l’agrégation. Ce principe fournit une explication plausible sur la façon dont des mutations des protéines de liaison ARN et des agrégats de protéines pourraient être liés à la dérégulation de l’ARN et par la suite, à la dégénérescence neuronale.

De nouveaux modèles de souris génétiquement modifiées, basés sur les gènes SLA récemment découverts, sont en cours d’évaluation. 

Traduction : Fabien

Source : Trends in Molecular Medicine