Première mondiale: la découverte du poisson-zèbre pour accélérer les tests de la SLA et les traitements de la démence

De minuscules poissons transparents ont permis aux neuroscientifiques de l'Université de Macquarie d'observer en temps réel la formation d'amas de protéines nuisibles, ouvrant ainsi la voie à des tests de potentielles interventions précoces dans la SLA et la démence.

Dans un nouvel article publié dans la revue internationale, Nucleic Acids Research, une équipe de chercheurs du Motor Neuron Disease Research Centre at Macquarie University a décrit, pour la première fois, le TDP-43 changeant sa structure et formant des gouttelettes spécialisées dans les neurones spinaux de poissons zèbres vivants.

Essentiel : Les poissons zèbres ont joué, depuis de nombreuses années, un rôle déterminant dans la recherche sur les maladies neurodégénératives  parce qu’ils ont un génome très similaire à celui des humains.

Le TDP-43 est une protéine produite dans le noyau des cellules du cerveau humain et du système nerveux central, y compris les neurones moteurs qui contrôlent les mouvements.

Dans des conditions normales, il est vital pour le bon fonctionnement de ces cellules, mais lorsqu’il devient pathogène, il quitte le noyau et commence à former des amas solides dans le corps cellulaire environnant, ou cytoplasme, l’obstruant et empêchant la cellule de fonctionner correctement.

Ces amas solides sont présents dans 97 % des cas des cas de Maladies Neurodégénératives  (dont la sclérose latérale amyotrophique ou SLA est la forme la plus répandue de la Maladie des Motoneurones) et dans certains types de démence.

En premier lieu, leur élimination et la prévention de leur formation, en premier lieu, font l'objet de recherches dans le mode entier.

 

Une façon simple de l'imaginer et de le comparer à une sorte de vinaigrette : secouez la vinaigrette et l'huile se mélange au vinaigre pour former une émulsion, mais arrêtez de secouer et l'huile se redépose en gouttelettes au bout d'un certain temps.

L'auteur principal de l'article, le professeur agrégé Marco Morsch, explique que l'équipe a exploité un processus connu sous le nom de séparation de phases pour observer la manière dont la protéine passait par différents états et se déplaçait du noyau cellulaire dans le cytoplasme.

 « TDP-43 est une protéine dynamique qui est dispersée dans le noyau lorsqu'elle accomplit sa tâche, mais qui se transforme en gouttelettes lorsqu'elle ne le fait pas », dit-il.

"Une façon simple de l'imaginer et de le comparer à une sorte de vinaigrette : secouez la vinaigrette et l'huile se mélange au vinaigre pour former une émulsion, mais arrêtez de secouer et l'huile se redépose en gouttelettes au bout d'un certain temps."

 

« Le TDP-43 normal oscille alternativement entre gouttelettes et  liquide, mais les gouttelettes pathogènes de TDP-43 peuvent ne pas revenir en arrière dans le même sens. Par exemple, lorsqu'elles perdent leur capacité à se lier à l'ARN dans le noyau, elles peuvent être plus susceptibles de former des amas durcis dans le cytoplasme. »

L'équipe recherche actuellement des financements afin de développer des moyens pour maintenir le TDP-43 à l'état liquide en utilisant ces informations.

Lorsqu'ils auront mieux compris ces principes, ils espèrent pouvoir modifier certaines parties de la protéine, voire de mettre au point des instructions anti-amas.

Les poissons zèbres et leur importance dans la recherche sur les maladies neurodégénératives

Les chercheurs de Macquarie ont introduit des protéines humaines normales et pathogènes dans la moelle épinière de poissons zèbres afin d’observer le comportement de ces protéines.
 

Espoir : le professeur agrégé Marco Morsch,  photographié ci-dessus, affirme que leur découverte pourrait accélérer le développement de traitements contre la Maladie des Motoneurones et la démence.

Des études antérieures ont pu recréer l'agrégation de TDP-43 in vitro, mais c'est la première fois que ce processus dynamique a été caractérisé de manière aussi détaillée chez un vertébré vivant.

Également connus sous le nom de danios, les poissons-zèbres sont un choix populaire chez les aquariophiles. Ils ont joué un rôle déterminant dans la recherche sur les maladies neurodégénératives depuis de nombreuses années car leur génome est très similaire à celui des humains, partageant 86 % ou plus de nos gènes pathogènes.

Nous partageons également des mécanismes cellulaires et des composants biologiques basiques similaires. Chez les humains, les motoneurones contrôlent les muscles de nos bras et de nos jambes, tandis que chez les poissons-zèbres, ils entraînent le mouvement constant de leurs nageoires.

À l'âge adulte, les poissons-zèbres peuvent atteindre jusqu'à quatre ou cinq centimètres, mais trois jours après l'éclosion, ils ne mesurent que quelques millimètres de long et respirent en absorbant des molécules d'oxygène de l'eau à travers de leur peau.

Il est important de noter que les minuscules petits sont également transparents, offrant  littéralement aux neuroscientifiques une fenêtre sur un système nerveux central en fonctionnement, ce qui est extrêmement difficile à réaliser avec d'autres vertébrés.

L'équipe a pu observer les jeunes poissons-zèbres sous le microscope en utilisant un gel qui les maintenait immobiles tout en leur permettant de respirer.

Le professeur agrégé Morsch déclare que leurs découvertes seront importantes pour les chercheurs du monde entier, car elles amélioreront les tests de nouveaux médicaments.

 « Une énorme quantité de travail est en en cours pour développer des traitements potentiels qui pourraient empêcher le TDP-43 de s'agglomérer ou briser les agrégats déjà formés », explique-t-il.

 « Nous avons développé une plateforme que les chercheurs peuvent utiliser pour tester ces traitements en les introduisant dans l'eau, de sorte que les poissons les absorbent à travers de leur peau.

 « Il sera possible de voir en temps réel si quelque chose fonctionne, ce qui rendra les tests précliniques plus rapides et plus faciles.

"Nous espérons que cela pourrait accélérer le développement de traitements pour des maladies comme la  Maladie des Motoneurones et la démence et, contribuer à ce qu'ils fassent l'objet, plus rapidement, d'essais sur l'homme»."

Le professeur agrégé Morsch est un neuroscientifique et Co-Directeur de recherche au Motor Neuron Disease Research Centre at Macquarie University.

Ce travail a été soutenu par la Fondation ALS des Pays-Bas, FightMND et, des dons destinés à la recherche sur la MND de l'Université de Macquerie et aux autres équipes de recherche.

Les recherches présentées dans cette publication ont été soutenues par le National Institute on Drug Abuse, le National Institute of Mental Health (NIMH) et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) des National Institutes of Health (NIH).

Traduction: Viviane
Source: Macquarie University the lighthouse