Résumé des recherches du mois Octobre 2006

L’inhibition de la myostatine ralentit la dégénérescence musculaire chez les rongeurs utilisés comme modèles de la SLA

Selon une étude publiée en septembre dans la revue Neurobiology of Disease, une molécule qui régule la croissance musculaire pourrait constituer une autre cible pour des thérapies qui pourraient améliorer la qualité de vie des patients atteints de SLA. Comme le souligne le docteur Erika Holzbaur, qui a collaboré avec les chercheurs de « Wyeth », on maintient la masse musculaire en inhibant l’action de la myostatine grâce à un anticorps spécifique. Un tel traitement permettait aux souris de conserver leur force plus longtemps, même si elles exprimaient une mutation de la protéine superoxyde dismutase cuivre-zinc (SOD1). L’anticorps ne modifiait en rien l’apparition de la maladie ou la durée de survie de la souris à SOD1 mutante. La mutation est liée à une forme héréditaire de la SLA. Le fait que ce traitement préservait également le muscle du diaphragme laisse penser qu’il joue un rôle dans le maintien de la qualité de vie des patients atteints de la SLA. Des découvertes similaires pour la myostatine ont été exposées ce mois-ci au colloque de la Société des Neurosciences.

Des cellules souches survivent et établissent des contacts chez des rats à SOD1 mutante

Selon les résultats d’une étude menée par une équipe de l’Université Johns-Hopkins (Baltimore) dirigée par Vassilis Koliatsos, M.D., des cellules souches humaines ont survécu et ont légèrement retardé l’apparition de la maladie chez des rats à SOD1 mutante. Publiée en octobre dans la revue Transplantation, cette étude démontre que les rats présentaient deux fois plus de neurones moteurs survivants au terme du 128^e jour, délai à partir duquel les symptômes apparaissent chez ces animaux transgéniques. Leur force motrice a été conservée une semaine ou deux en plus que chez les rats porteurs de la SOD1 auxquels on n’avait pas transplanté de cellules vivantes dans la moelle épinière lombaire. Les résultats obtenus laissent envisager la possibilité d’une thérapie par cellules souches pour la SLA. Cette thérapie pourrait être efficace en délivrant des molécules de soutien trophiques plutôt qu’en réparant le fonctionnement des connections au muscle. Les chercheurs ont toutefois précisé dans un communiqué de presse qu’il n’était pas encore question de tester ce traitement sur l’homme.

Détails sur les patients atteints de la SLA présentant une mutation de la protéine CHMP2B impliquée dans la dynamique cellulaire

Selon un rapport de chercheurs et de collaborateurs britanniques publié en septembre (disponible en ligne dès juin) dans la revue Neurology, on observe pour au moins quelques cas de SLA une mutation observée récemment chez les gens atteints de troubles cognitifs appelés dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Paul Ince, M.D., de l’Université de Sheffield (G-B), observe dans son rapport un changement survenu dans le gène codant pour le CHMP2B (protéine corporelle multivésiculaire chargée 2B) chez deux patients atteints de la SLA. Ces patients présentaient essentiellement une dégénérescence du système nerveux moteur inférieur. Seul un patient présentait les symptômes de la DLFT. Des dépôts anormaux de protéine apparaissaient dans les cellules de soutien des fibres nerveuses, appelées oligodendroglie. Cette mutation affecte une protéine qui gère la circulation des matériaux à l’intérieur des cellules. La dynamique des cellules et des fibres nerveuses est impliquée dans la SLA, puisqu’on observe dans ces processus des mutations de protéines-clés dans certains cas de la maladie (voir sommaire du workshop sponsorisé par «The ALS Association» sur le site d’Axon Dynamics).

Une nouvelle étude sur la mitochondrie révèle des changements d’oxydation

Des processus dans la mitochondrie ou centrale énergétique qui alimente en carburant le métabolisme cellulaire peuvent produire de l’oxygène réactif impliqué dans beaucoup de maladies, dont la SLA. Des chercheurs de l’Université de l’Etat de l’Oregon, qui collaborent avec le docteur Joseph Beckman, ont annoncé dans la revue Proceedings of the National Academy of Science avoir trouvé une manière de voir avec plus de précision ce qui se passe à l’intérieur de la mitochondrie et d’observer ainsi la production d’oxygène potentiellement toxique à l’aide d’un microscope fluorescent et d’une sonde chimique. La méthode utilisée pour contrôler le superoxyde a été publiée sur le net le 2 octobre.

Composé protecteur expérimental prometteur

Beckman a démontré en collaboration avec une équipe internationale dirigée par Luis Barbeito, MD, de l’Institut Pasteur de Montevideo, Uruguay, qu’un composé, qui agit sous l’impact de certaines actions de la molécule de soutien, le facteur de croissance nerveux, peut influencer la dépérissement cellulaire qui pourrait tuer des neurones moteurs en cas de SLA. Ce nouveau composé, dont le nom de code est LM11A-24, protège les cellules nerveuses mises en culture en laboratoire. Ces cellules sont protégées contre la toxicité causée par l’inoculation de tissus de la moelle épinière prélevés sur des souris à SDO1 mutante. Ces découvertes ont été publiées en septembre dans la revue European Journal of Neuroscience.

Certaines fibres nerveuses répondent à des facteurs trophiques spécifiques

La croissance à partir de cellules du cortex de fibres nerveuses qui rejoignent les muscles en passant par la moelle épinière et que la SLA tue, répond à des messages distincts de certaines molécules de soutien, les facteurs trophiques IGF-1 et BDNF. L’IGF-1 (un facteur de croissance de type insuline) dit aux fibres de s’allonger, alors que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ordonne aux extrémités de ces fibres de se ramifier. Ces différents effets ont été observés dans des neurones moteurs cortico-spinaux isolés et cultivés en laboratoire par Jeffrey Macklis, M.D., et al. à Harvard (publié en octobre sur le web et en novembre dans la revue Nature Neuroscience. Les effets sur la croissance et la ramification des axones se distinguent de la capacité bien connue qu’ont ces facteurs trophiques de contribuer à la survie des neurones.

Variantes du VEGF et SLA sporadique

Modifier le codage du gène qui ordonne aux cellules de produire des molécules de soutien, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), ne change en rien le risque de développer la SLA sporadique. Ces conclusions d’une étude basée sur des cas familiaux contredisent les résultats obtenus précédemment au terme d’une étude dite de «case control», qui suggérait une relation entre la SLA et certaines modifications dans le codage du gène VEGF. Cette absence de lien a été publiée dans la revue Neurology en août par une équipe dirigée par Teepu Siddique, M.D., de l’université du Northwestern, Chicago.

Variantes du gène SMN et SLA

En octobre, un groupe d’étude français sur la SLA déclarait dans la revue Neurology que le gène SMN1, impliqué dans l’apparition d’une maladie infantile et génétique des neurones moteurs, pourrait être un facteur de risque de la SLA non héréditaire. La SLA est liée à un nombre anormal de copies du gène SMN1, comparé au profil génétique de patients atteints de la SLA 600 et d’un nombre similaire de personnes non affectées. Il semblerait que le gène SMN2 qui modifie la gravité et l’apparition de l’atrophie musculaire spinale ne joue aucun rôle dans la SLA. Une autre étude a pourtant rapporté le contraire: le gène SMN2 montrait une fréquence accrue de suppression génique dans la SLA alors que le gène SMN1 ne montrait aucune différence chez les patients comparés à des cas de contrôle. Le gène est impliqué dans l’assemblage des protéines ribosomales, des usines cellulaires qui produisent toutes les protéines de la cellule. L’équipe réunit les chercheurs Philippe Corcia, M.D., docteur à l’Université François-Rabelais à Tours et Christian Andres, M.D., docteur à l’INSERM, Tours.

Les cellules gliales normales aident les souris mutantes SOD1

Selon le rapport de Stanley Appel, M.D., et al. du Methodist Neurological Institute, Houston, l’injection de cellules gliales dans une souris à SOD1 mutante favorise l’apparition de la maladie. Comme l’a publié la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, une greffe de la moelle osseuse chez les souris qui possédaient des cellules gliales normales a prolongé l’espérance de vie des souris SOD1 de 40%. En outre, ce traitement ralentissait aussi la perte des neurones moteurs. Inversement, la croissance des souris qui ne possédaient pas leur propre microglie, mais à qui l’on avait transplanté à la naissance de la microglie SOD1 mutante, était moins rapide que celle des souris à qui l’on avait donné de la microglie normale, mais qui ne présentaient aucun symptôme moteur. Ce rapport souligne le rôle des cellules microgliales dans l’évolution de la SLA, même si ces cellules ne sont pas les seuls responsables de la maladie.

Source: www.alsa.org