Rapport séance d'information recherche et études à la SLA 19-12-2022
Le lundi après-midi 19 décembre 2022, de 12h30 à 16h00, nous avons organisé notre deuxième séance d'information mensuelle gratuite dans nos bureaux du Vaartkom 17 à Louvain, sur le thème de la recherche et des études en matière de SLA.
Les nombreuses personnes présentes nous ont permis de constater que nos séances d'information sont rapidement connues des assistants sociaux, des familles, des soignants et des professionnels des soins
Après tout, la recherche de thérapies efficaces contre la SLA est en tête de la liste des priorités de chacun d'entre nous.
Un quart de siècle après l'autorisation de commercialisation du riluzole sur le marché européen, pas moins de deux nouveaux traitements potentiels de la SLA sont actuellement sur la table d'évaluation de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les années d'efforts des chercheurs universitaires de la SLA et de nombreuses sociétés pharmaceutiques commencent clairement à porter leurs fruits.
Les professeurs Ludo Van Den Bosch et Philip Van Damme nous ont présenté en détail comment les chercheurs y parviennent, quelles études cliniques sont actuellement en cours et quels sont les défis qui restent à relever.
Le professeur Ludo Van Den Bosch dirige le Laboratoire de Neurobiologie de la KU Leuven et l'Institut flamand de Biotechnologie (VIB). Il a souligné en détail les différentes pistes de recherche fondamentale que son équipe de jeunes chercheurs internationaux poursuit pour comprendre la biologie de la SLA. En élucidant les mécanismes biologiques sous-jacents de la SLA, ils identifient des cibles thérapeutiques, qui peuvent ensuite être appliquées en clinique.
Pour ce faire, ils étudient différents modèles qui imitent le processus de la maladie SLA, allant d'études in vitro sur des lignées cellulaires, en passant par des mouches à fruits et des poissons zèbres, des rongeurs et des échantillons de patients.
Une évolution technologique importante à cet égard est l'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) obtenues à partir de biopsies cutanées de patients. À partir de ces iPSC, les principaux types de cellules jouant un rôle dans la SLA peuvent être dérivés en laboratoire, notamment les principaux acteurs que sont les neurones moteurs et les muscles, ainsi que les types de cellules de soutien que sont les astrocytes, la microglie et les cellules de Schwann. Il est fascinant de constater que, dans une configuration de "moelle épinière sur puce", leur interaction biologique saine peut être imitée et qu'il est possible de montrer que, dans la SLA, il y a une perte importante des points d'attache des motoneurones aux muscles, appelés jonctions neuromusculaires. Plus encore, le Laboratoire Neurobiologie a identifié une molécule (inhibiteur de HDAC6) qui peut inverser cette perte des jonctions neuromusculaires.
Sur la base de cette recherche fondamentale, la société de biotechnologie Augustine Therapeutics, basée à Louvain, a été fondée en 2019 pour développer des inhibiteurs de HDAC6 encore améliorés. Tout est donc en place pour tester un potentiel traitement local de la SLA.
Questions après cette présentation:
• Dans quelle mesure la technologie Criper-Cas9 permet-elle de réparer les erreurs génétiques dans la SLA?
Prof. Van Den Bosch: Il s'agit en effet d'un outil puissant et révolutionnaire. Pour l'instant, il n'est appliqué qu'à des fins de recherche. Il existe certainement un potentiel d'application clinique, mais les aspects éthiques, entre autres, doivent encore être clarifiés pour cela.
• Le laboratoire de neurobiologie collabore-t-il au niveau international avec d'autres groupes de recherche?
Prof. Van Den Bosch: Il existe une coopération internationale intensive avec des laboratoires d'autres pays européens, des États-Unis et du Canada. Ceci à la fois pour échanger des connaissances et pour donner aux jeunes chercheurs la possibilité de travailler dans d'autres laboratoires.
• Où en est la thérapie par cellules souches pour la SLA?
Prof. Van Den Bosch: Théoriquement, il est possible de remplacer les tissus morts de cette manière. On note cependant à cet égard qu'il est actuellement encore difficile de guider les ramifications des motoneurones vers les muscles dans leur environnement naturel.
Le professeur Philip Van Damme est chef du Département de Neurologie de l'université de Louvain et directeur du Centre de Référence Neuromusculaire (CRNM) de l'université de Louvain. Il a donné une vue d'ensemble éclairante des différents essais cliniques en cours avec de nouvelles thérapies potentielles pour la SLA et des défis à relever.
En guise d'introduction, le professeur Van Damme a présenté la SLA comme une maladie multifactorielle, avec diverses variations génétiques et des différences claires entre les patients en termes de vitesse de progression de la maladie.
Par conséquent, il existe deux types d'essais cliniques sur la SLA: les thérapies causales qui interviennent dans les formes génétiques rares de la SLA (SOD1, C9orf72, TDP-43, FUS), et les thérapies modificatrices de la maladie pour toutes les formes de SLA.
L'un des principaux défis des essais cliniques sur la SLA est de déterminer si un traitement est efficace. En effet, les effets attendus peuvent être plutôt faibles. Par conséquent, différentes études sur la SLA mesurent parfois différents résultats (survie, fonction, force musculaire, capacité pulmonaire) avec différents instruments (ALS-FRS-R, CAFs). Nous voyons aussi souvent des critères d'inclusion et d'exclusion assez différents qui déterminent si un patient atteint de SLA est éligible à la participation. Tout cela ne contribue pas à une approche unifiée. C'est ce que TRICALS - The Research Initiative for finding A Cure for ALS - tente de changer, en utilisant un seul et même protocole principal pour toutes les études qui passent par ses centres.
Mais il y a aussi des tendances positives. Par exemple, ces dernières années, le ratio de randomisation (combien de pALS reçoivent le placebo et combien reçoivent le produit actif testé) a évolué en faveur du produit actif testé (par exemple de 1:1 à 1:2). Cependant, pour compenser, un plus grand nombre de patients atteints de SLA doit être testé, ce qui rend les grands essais cliniques de phase 3 absolument nécessaires pour prouver l'efficacité d'un traitement.
Lorsque les entreprises pharmaceutiques soumettent les résultats de leurs études aux autorités réglementaires, nous constatons une différence remarquable dans leurs perspectives. À cet égard, la FDA américaine est plus indulgente que l'EMA européenne en matière d'autorisation de commercialisation. La FDA raisonne ainsi d'un point de vue: y a-t-il une possibilité que le médicament soit efficace, alors que l'EMA s'en tient à la question: y a-t-il des preuves convaincantes que le médicament est efficace?
Cela conduit à la situation actuelle où, outre le riluzole qui est disponible à la fois aux États-Unis et dans l'UE, les deux autres traitements, l'Edaravone et l'AMX0035, sont déjà disponibles dans le commerce aux États-Unis mais pas (encore) dans l'UE.
Les résultats des études de phase 3 à grande échelle avec l'Edaravone orale et l'AMX0035 sont attendus à partir de la mi-2023, sur la base desquels l'EMA évaluera les deux produits.
Enfin, le professeur Van Damme a passé en revue les essais cliniques sur la SLA actuellement en cours à l'UZ Leuven. Parmi ceux-ci, on trouve un certain nombre de médicaments ciblant les sous-types génétiques de la SLA (SOD1, C9orf72, FUS, UNC13A) et plusieurs contre la SLA en général (AMX0035, Edaravone oral, Reldesemtiv, inhibiteur de la kinase RIP1).
Questions après cette présentation :
• Au niveau national, le régulateur belge AFMPS n'est pas un acteur stimulant pour les essais cliniques sur la SLA. Pourquoi?
Prof. Van Damme: Ils sont en effet fortement concentrés sur deux aspects d'un médicament potentiel: la sécurité et les implications financières pour le gouvernement.
• Peut-on extrapoler les résultats d'une étude obtenue dans un sous-groupe spécifique de patients atteints de SLA à un autre?
Prof Van Damme: Ce n'est malheureusement pas possible. Un exemple qui illustre cette situation est le riluzole, dont on ignore l'effet chez les patients atteints de SLA dont la maladie progresse lentement.
• Quels facteurs jouent un rôle dans l'apparition de la SLA?
Prof. Van Damme: Il y a 3 choses qui jouent un rôle: premièrement, le vieillissement du système nerveux. En outre, il y a clairement un aspect génétique. Le rôle des facteurs de risque et des facteurs environnementaux est plus difficile à cerner.
• Un autre neurologue m'a dit un jour que la cause de la SLA était un cocktail de facteurs, et qu'il fallait donc un cocktail de médicaments. Partagez-vous ce point de vue?
Prof. Van Damme: Certainement. Une maladie complexe comme la SLA nécessitera également une solution complexe.
• Biogen a lancé l'étude ATLAS avec le Tofersen chez les porteurs pré-symptomatiques. Malheureusement, pas en Europe. Pourquoi pas?
Prof. Van Damme: Biogen a choisi d'inclure dans cette étude des mutations de la SOD1 qui sont courantes aux Etats-Unis, mais peu en Europe.
Mille mercis à nos deux orateurs qui ont fait de cet après-midi un moment extrêmement instructif.
Le 16 janvier 2023 aura lieu notre prochaine séance d'information sur les vacances et la détente en SLA. Vous pouvez vous inscrire via symposium@als.be. Toutes les informations et le calendrier sont disponibles ici.
