Sécurité et efficacité de l'arimoclomol chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique au stade précoce (ORARIALS-01): essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multicentrique

Résumé de l'étude

Contexte

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative progressive qui entraîne une faiblesse musculaire et une insuffisance respiratoire. L'arimoclomol, un co-inducteur de la protéine de choc thermique 70 (HSP70), est neuroprotecteur dans les modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique, avec de multiples mécanismes d'action, y compris la clairance des agrégats de protéines, une caractéristique pathologique de la sclérose latérale amyotrophique sporadique et familiale. Nous avons cherché à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'arimoclomol chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique.

Méthodes

ORARIALS-01 est un essai multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et mené en groupes parallèles dans 29 centres de 12 pays d'Europe et d'Amérique du Nord. Les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 18 ans ou plus et répondaient aux critères d'El Escorial pour la sclérose latérale amyotrophique cliniquement possible, probable, probable confirmée en laboratoire, certaine ou familiale; ils avaient un score de 35 ou plus sur l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised) et une capacité vitale lente de 70% ou plus de la valeur prédite sur la base de l'âge, de la taille et du sexe du participant. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) en blocs de 6, stratifiés en fonction de l'utilisation d'une dose stable de riluzole ou de l'absence d'utilisation de riluzole, pour recevoir du citrate d'arimoclomol oral 1200 mg/jour (400 mg trois fois par jour) ou un placebo.  
La séquence de randomisation a été générée par ordinateur de manière centralisée. Les investigateurs, le personnel de l'étude et les participants à l'étude n'ont pas été informés de la répartition des traitements. Le résultat principal était le score de classement de l'évaluation combinée de la fonction et de la survie (CAFS) sur 76 semaines de traitement. Le résultat principal et la sécurité ont été analysés dans la population en intention de traiter modifiée. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03491462, et est terminé.

Résultats

Entre le 31 juillet 2018 et le 17 juillet 2019, 287 patients ont été sélectionnés, 245 d'entre eux ont été recrutés dans l'essai et assignés de manière aléatoire. La population en intention de traiter modifiée comprenait 239 patients (160 dans le groupe arimoclomol et 79 dans le groupe placebo: 151 (63%) étaient des hommes et 88 (37%) des femmes; l'âge moyen était de 57-6 ans (écart-type 10-9). Le score de l'ECAF sur 76 semaines ne différait pas entre les groupes (moyenne 0-51 [SD 0-29] dans le groupe arimoclomol vs 0-49 [0-28] dans le groupe placebo; p=0-62). Le delta de Cliff comparant les deux groupes était de 0-039 (IC95% -0-116 à 0-194). Les proportions de participants décédés étaient similaires entre les groupes de traitement: 29 (18%) des 160 patients dans le groupe arimoclomol et 18 (23%) des 79 patients dans le groupe placebo. La plupart des décès étaient dus à la progression de la maladie. Les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal. Les effets indésirables ont été plus souvent considérés comme liés au traitement dans le groupe arimoclomol (104 [65%]) que dans le groupe placebo (41 [52%]) et ont plus souvent conduit à l'arrêt du traitement dans le groupe arimoclomol (26 [16%]) que dans le groupe placebo (quatre [5%]).

Interprétation

L'arimoclomol n'a pas amélioré les résultats en termes d'efficacité par rapport au placebo. Bien que les données disponibles sur les biomarqueurs soient insuffisantes pour exclure de futures stratégies ciblant la réponse HSP, les données de sécurité suggèrent qu'une dose plus élevée d'arimoclomol n'aurait pas été tolérée.

Financement: Orphazyme

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: The Lancet Neurology