De veiligheid en efficiëntie van arimoclomol bij patiënten met vroeg intredende in amyotrofische laterale sclerose (ORARIALS-01): een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en over meerdere centra gespreid fase 3-onderzoek

Samenvatting

Achtergrond

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die leidt tot spierzwakte en ademhalingsfalen. Arimoclomol, een chaperone-eiwit-70 (HSP70) co-stimulerend middel, werkt neurobeschermen bij dierenmodellen van ALS en bezit meerdere actiemechanismen, waaronder het opruimen van eiwitaggregaten, een pathologisch kenmerk van sporadische en familiale ALS. Wij wilden de veiligheid en efficiëntie van arimoclomol evalueren bij ALS-patiënten.

Methodes

ORARIALS-01 was a multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen dat werd verricht in 29 centra, verspreid over 12 landen in Europa en Noord-Amerika. Patiënten kwamen ervoor in aanmerking als ze 18 of ouder waren en voldeden aan de El Escorial-criteria voor klinisch mogelijke, waarschijnlijke, waarschijnlijke laboratorium ondersteunde, feitelijke of familiale ALS. Verder vereist waren een score van 35 of meer op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS en een trage vitale capaciteit van 70% of meer van de waarde die werd voorspeld op basis van de leeftijd, lengte en het geslacht van de patiënt. De patiënten werden willekeurig toegewezen (2:1) in blokken van 6, gestratificeerd volgens het al dan niet gebruiken van een stabiele dosis riluzol. De deelnemers kregen 1200 mg/dag (400 mg driemaal daags) orale arimoclomolcitraat of placebo. De randomiseringssequentie werd gegenereerd door een centrale computer. De onderzoekers, het studiepersoneel en de deelnemers hadden geen weet van de behandelingstoewijzing. De primaire maatstaf was de rangscore op de Gecombineerde Beoordeling van Functie en Overlevingsduur (CAFS), die gedurende de 76 weken van de behandeling werd gemeten. Deze primaire maatstaf en ook de veiligheid werden geanalyseerd in de gewijzigde populatie die moest worden behandeld. Het onderzoek staat geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, NCT03491462, en is afgerond.

Bevindingen

Tussen 31 juli 2018 en 17 juli 2019 werden 287 patiënten gescreend, van wie 245 werden gerekruteerd voor het onderzoek en willekeuring werden toegewezen. De aangepaste populatie die uiteindelijk in aanmerking kwam voor behandeling behelsde 239 patiënten (160 in de arimoclomol- groep en 79 in de placebogroep): 151 (63%) van hen waren mannen en 88 (37%) vrouwen; de gemiddelde leeftijd bedroeg 57,6 jaar (SD 10,9). De CAFS-score na 76 weken verschilde nauwelijks (gemiddeld 0,51 [SD 0,29] in de arimoclomol-groep vs. 0,49 [0,28] in de placebogroep; p=0,62). De delta van Cliff bedroeg 0,039 (95% CI –0,116 tot 0,194). Het aantal patiënten dat stierf, was gelijklopend: 29 (18%) van de 160 patiënten in de arimoclomol-groep en 18 (23%) van de 79 patiënten in de placebogroep. De meeste overlijdens waren te wijten aan de ziektevoortgang. De belangrijkste negatieve bijwerkingen waren gastro-intestinaal. De negatieve bijwerkingen werden vaker als behandelingsgerelateerd beoordeeld in de arimoclomol-groep (104 [65%]) dan in de placebogroep (41 [52%]) en leidden vaker tot het stopzetten van de behandeling in de arimoclomol-groep (26 [16%]) dan in de placebogroep (4 [5%]).

Interpretatie

Arimoclomol verbeterde de efficiëntieresultaten niet in vergelijking met placebo. En hoewel de beschikbare biomerkergegevens niet toereikend zijn om toekomstige strategieën met als doelwit de HSP-respons uit te sluiten, wijzen de veiligheidsgegevens uit dat de patiënten een hogere dosis arimoclomol niet zouden hebben verdragen.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: The Lancet Neurology